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精氨酸甲基轉移酶（protein arginine methyltransferase, PRMT）家族蛋白及其介導的精氨酸甲基化修飾與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。PRMT主要有9個成員：PRMT1到9。精氨酸甲基化修飾分為單甲基化、對稱性雙甲基化和非對稱性雙甲基化修飾。PRMT家族成員依據(jù)其催化的精氨酸甲基化修飾分為I，II，III三型，其中I型包括PRMT1，2，3，4，6和8，能催化單甲基化和非對稱雙甲基化；II型包括PRMT5和9，能催化單甲基化和對稱雙甲基化；III型的PRMT7只能催化單甲基化。大量研究報道了I型和II型PRMT的甲基化修飾底物的鑒定，但唯一一個III型PRMT 成員PRMT7的底物及其與I型和II型PRMT的底物的關系仍是未知。

研究團隊利用高分辨率質譜系統(tǒng)地鑒定了細胞中PRMT7的精氨酸甲基化底物（甲基組，methylome），并與PRMT4和PRMT5的底物進行了比較分析，首次揭示了I型、II型和 III型PRMT介導的甲基化修飾網(wǎng)絡。基于所鑒定到的甲基化底物，研究團隊集中研究PRMT4，5和7協(xié)同甲基化修飾RNA剪接因子hnRNPA1從而調控癌癥相關基因剪接和促癌的功能和分子機制。

首先，研究團隊系統(tǒng)鑒定了蛋白質組中PRMT7調控的精氨酸甲基化位點并揭示其介導的甲基化修飾的特征：PRMT7偏向于甲基化富含甘氨酸和精氨酸序列（RGG motif）；一個蛋白上經(jīng)常存在多個PRMT7甲基化位點，且這些位點附近氨基酸磷酸化頻率偏高；PRMT7調控的甲基化位點和附近的氨基酸在癌癥中的突變頻率偏高；PRMT7底物中富集與剪接體和RNA調控相關的蛋白。進一步通過對PRMT4和PRMT5底物的鑒定和比較發(fā)現(xiàn)，PRMT4、PRMT5和PRMT7甲基組共享一群與mRNA剪接相關的蛋白。RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)PRMT4、PRMT5和PRMT7共同調控一群和癌癥密切相關的基因可變剪接事件。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)，PRMT4、PRMT5和PRMT7能以不同形式共同作用于RNA剪接因子（例如hnRNPA1）并且共同促進其與mRNA前體（pre-mRNA）的結合，從而調控基因可變剪接。

臨床上發(fā)現(xiàn)PRMT家族成員在癌癥中經(jīng)常共表達并且高表達，但其具體的臨床意義不甚清楚。團隊研究證實PRMT4、PRMT5和PRMT7在乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌臨床樣品中均呈現(xiàn)高表達，并且PRMTs的高表達和hnRNPA1精氨酸甲基化的富集以及異常的選擇性剪接高度相關。在乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌細胞中，PRMT4，PRMT5和PRMT7以及它們介導的hnRNPA1甲基化和剪接異構體能有效促進癌細胞生長。最后，團隊研究發(fā)現(xiàn)特異性靶向PRMT4、PRMT5和PRMT7的活性小分子能有效抑制癌細胞的生長，且三者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，這為相關癌癥治療提供了新的方向和途徑。

廈門大學藥學院劉文教授為文章的通訊作者，課題組博士生李文娟、何耀輝和碩士生楊晶晶為共同第一作者。該研究工作獲得了科技部重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金，福建省衛(wèi)生教育聯(lián)合攻關計劃，廈門市科技計劃項目，廈門市科技重大專項和中央基本科研業(yè)務費等多個項目的經(jīng)費支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21963-1