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干擾素基因刺激蛋白STING（Stimulator of Interferon Gene）是錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上感受外源DNA入侵的重要銜接蛋白，通過靶向STING激活cGAS-STING信號通路誘導(dǎo)抗腫瘤天然免疫，已成為繼PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑之后的免疫治療“未來之星”。 STING與其配體cGAMP的結(jié)合可促進STING二聚或寡聚，進而募集絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（TBK1），磷酸化干擾素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子IRF3，誘導(dǎo)I型干擾素（IFN）及諸多促炎細胞因子的產(chǎn)生，最終激活細胞毒CD8 T細胞來促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答。當(dāng)前，STING調(diào)節(jié)劑已成為針對癌癥及自身免疫性疾病等多種疾病的重要免疫治療新策略，但STING作為藥物靶標(biāo)的成藥性及其相關(guān)調(diào)節(jié)劑研究目前面臨困境和挑戰(zhàn)。

近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院張翱課題組及其在中科院上海藥物研究所的研究組對cGAS-STING信號通路中具有重要生物功能的關(guān)鍵蛋白（cGAS、STING、TBK1、ENPP1）的成藥前景、研究進展及存在的挑戰(zhàn)進行了系統(tǒng)的總結(jié)，并提出了發(fā)展方向以及亟須解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

隨后，課題組與上海藥物研究所抗腫瘤藥理研究團隊緊密合作，基于已報道的氨基苯并咪唑二聚體類STING激動劑具有獨特結(jié)構(gòu)和高親和力，但具有潛在毒性等特點，通過對該類化合物的幾個熱點結(jié)構(gòu)位點（hotspots））進行了系統(tǒng)的漸進式結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到了新型三唑類衍生物。該類化合物對STING信號通路具有較強的激活能力，而敲除STING則活性喪失。新化合物能同時激活人源和鼠源STING，且對多種人源STING蛋白突變體均有激活作用，適用性廣，活性強度較為理想。該化合物藥代動力學(xué)性質(zhì)較好，其水溶性比Nature雜志報道的氨基苯并咪唑二聚體STING激動劑高20倍以上。在免疫健全的小鼠乳腺癌和結(jié)腸癌腫瘤模型中，該三唑化合物的瘤內(nèi)注射和靜脈給藥均具有顯著的抗腫瘤效應(yīng)，耐受性也較好，有一定的轉(zhuǎn)化前景。

這些工作最近先后發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊Acta Pharm Sin B（2020, 10, 2272-2298.）以及J Med Chem (2021, 64, 1649-1669.）。論文的第一作者分別是張翱課題組研究員丁春勇、聯(lián)培博士生宋子蘭以及上海藥物所抗腫瘤藥理研究團隊研究人員王璽淵和張燕，通訊作者分別為張翱教授和謝作權(quán)副研究員。該工作受到上海交通大學(xué)“雙一流”學(xué)科建設(shè)項目、重點前瞻布局基金以及中科院個性化藥物先導(dǎo)專項和國家科技重大專項“新藥創(chuàng)制專項”等項目的支持。

Figure 1. The cGAS?STING?TBK1 signaling pathway (Acta Pharm Sin B 2020).

Figure 2. Design of new STING agonists by hotspots elaboration of Amidobenzimidazole framework (J Med Chem 2021).

Figure 3. In vivo anti-tumor effects of new agonist 40 (J Med Chem 2021).

文章鏈接：

（1）https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7745059/pdf/main.pdf

（2）https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01900

參考資料

[1] 科研動態(tài) | 藥學(xué)院張翱課題組及合作團隊在STING激動劑研究中獲新進展http://pharm.sjtu.edu.cn/news/3671.html