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圖1 各類抗瘧藥物出現(xiàn)耐藥性報道：紅色表示出現(xiàn)氯喹耐藥性的地區(qū)、藍(lán)色表示出現(xiàn)周效磺胺-乙胺嘧啶類藥物耐藥性的地區(qū)、綠色為出現(xiàn)青蒿素類藥物耐藥性的地區(qū)[2]

2021年1月5日，清華大學(xué)藥學(xué)院尹航團(tuán)隊(duì)與原清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)學(xué)院、現(xiàn)普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系顏寧團(tuán)隊(duì)合作，在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上在線發(fā)表了題為“靶向PfHT1蛋白正構(gòu)-別構(gòu)雙位點(diǎn)的選擇性抗瘧藥物開發(fā)”（Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents）的研究論文。這是兩個團(tuán)隊(duì)繼2020年8月發(fā)表《細(xì)胞》（Cell）論文“抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”（Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum）之后，對推動“餓死瘧原蟲”這一抗瘧新策略取得的新研究進(jìn)展。

靶向惡性瘧原蟲攝取葡萄糖過程的“饑餓療法”，是一種潛在的新型抗瘧策略。在這個過程中，惡性瘧原蟲源己糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PfHT1（Plasmodium falciparum hexose transporter 1）承擔(dān)著轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的關(guān)鍵作用。顏寧團(tuán)隊(duì)和尹航團(tuán)隊(duì)于2020年8月28日在線發(fā)表在《細(xì)胞》雜志的研究論文中首次報道了靶向PfHT1蛋白別構(gòu)抑制的結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)，并基于由抑制劑作用產(chǎn)生的別構(gòu)空腔進(jìn)一步提出了靶向PfHT1蛋白“正構(gòu)-別構(gòu)”雙位點(diǎn)共抑制劑的設(shè)計理念[3]。

研究團(tuán)隊(duì)在發(fā)表于《美國科學(xué)院院刊》的新研究論文中進(jìn)一步探究了該類抑制劑分子的抗瘧可行性與作用機(jī)制。通過結(jié)構(gòu)解析，研究者發(fā)現(xiàn)在相同抑制劑的作用下，人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（hGLUT3）的構(gòu)象沒有發(fā)生明顯變化且不存在類似于PfHT1蛋白中的新空腔結(jié)構(gòu)——這說明靶向PfHT1蛋白的特異性別構(gòu)空腔進(jìn)行抑制劑設(shè)計是實(shí)現(xiàn)選擇性的關(guān)鍵。在原有的研究基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)針對別構(gòu)位點(diǎn)對抑制劑進(jìn)行了進(jìn)一步的改造與優(yōu)化，獲得了活性、選擇性均有提高的TH-PF系列化合物。通過一系列的原蟲實(shí)驗(yàn)證明了該系列化合物對瘧原蟲具有高殺傷性且抑制活性隨著培養(yǎng)環(huán)境中葡萄糖濃度的降低而增強(qiáng)，同時通過阻斷對葡萄糖的攝取有效抑制瘧原蟲的糖酵解活性。更重要的是，該系列化合物對紅內(nèi)期瘧原蟲各亞期都有良好的抑制效果，且與現(xiàn)有抗瘧藥物（雙氫青蒿素）表現(xiàn)出不同的作用模式，這代表著一種新型抗瘧藥物的研發(fā)思路，從而為該系列抗瘧藥物的進(jìn)一步開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

文章的共同通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授、原清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)學(xué)院、現(xiàn)普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系顏寧教授、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）加藤信高（Nobutaka Kato）博士和原清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣鑫博士；共同第一作者為清華大學(xué)化學(xué)系2016級博士生黃健、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后袁亞飛與全球健康藥物研發(fā)中心研究人員趙娜。

本研究歷時多年，在此過程中經(jīng)費(fèi)來源于清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生物聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家自然科學(xué)基金與北京高校卓越青年科學(xué)家計劃項(xiàng)目的支持，實(shí)驗(yàn)受到全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）、日本SPring-8同步輻射中心、上海同步輻射光源（SSRF）、清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心X射線晶體學(xué)平臺及清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心的支持。

參考文獻(xiàn)：

[1] World Health Organization, World Malaria Report (2020).

[2] *Haldar, K.; Bhattacharjee, S; Safeukui, I. Drug resistance in Plasmodium. Nat Rev Microbiol. 2018, 16(3), 156-170.

[3] Jiang, X.#; Yuan, Y.#; Huang, J.#; Zhang, S.#; Luo, S.; Wang, N.; Pu, D.; Zhao, N.; Tang, Q.; Hirata, K.; Yang, X.; Jiao, Y.; Sakata-Kato, T.; Wu, J.W.; Yan, C.; Kato, N.; *Yin, H.; *Yan, N. Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum. Cell 2020, 183(1), 258-268.e12.