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研究目的：發(fā)展全新的合成方法，實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物和藥物分子“優(yōu)勢(shì)骨架”α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯（α-methylene-g-butyrolactone，MBL)的多樣性和可控性合成

α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯（α-methylene-g-butyrolactone，MBL)是有機(jī)化合物中一種重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于眾多活性天然產(chǎn)物以及藥物分子結(jié)構(gòu)中。作為一種Michael反應(yīng)受體，α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯可與生物大分子通過(guò)1，4-共軛加成反應(yīng)形成共價(jià)鍵，進(jìn)而影響其生理功能，被視為一類(lèi)具有共價(jià)結(jié)合模式的“藥效團(tuán)”。傳統(tǒng)構(gòu)建此類(lèi)化合物的方法在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性和化學(xué)、立體選擇性控制方面存在不足之處，因此發(fā)展新穎高效、精準(zhǔn)可控的合成方法解決此類(lèi)化合物的多樣性合成問(wèn)題具有重要的研究和應(yīng)用價(jià)值。

圖1.含有α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的一些重要天然產(chǎn)物和活性分子

研究階段一：dyotropic重排反應(yīng)的難點(diǎn)突破

唐葉峰課題組長(zhǎng)期致力于dyotropic重排反應(yīng)研究，并將其應(yīng)用于活性天然產(chǎn)物合成。2012年，該課題組報(bào)道了3,4-順式二取代- b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)，并將其應(yīng)用于蒼耳烷倍半萜類(lèi)天然產(chǎn)物全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984–6988）。在此基礎(chǔ)上，本項(xiàng)研究將該反應(yīng)擴(kuò)展到另一類(lèi)更具挑戰(zhàn)性的底物，即α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯。此類(lèi)底物的dyotropic重排反應(yīng)之前從未有人報(bào)道，主要是存在以下難點(diǎn)：1）底物具有高環(huán)張力和高度官能團(tuán)化的特點(diǎn)，易發(fā)生一些潛在的副反應(yīng)，如?；鵆-O鍵或烷基C-O鍵斷裂開(kāi)環(huán)反應(yīng)，Michael 加成反應(yīng)和脫CO₂反應(yīng)；2）該類(lèi)底物構(gòu)象靈活，即使發(fā)生dyotropic重排反應(yīng)，遷移基團(tuán)的化學(xué)選擇性（如氫遷移或碳遷移）較難控制，存在不確定性。

通過(guò)系統(tǒng)優(yōu)化反應(yīng)條件，唐葉峰課題組順利實(shí)現(xiàn)了α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)。研究表明，該反應(yīng)具有廣泛的底物適用性，可適用于不同取代類(lèi)型的α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯。尤為重要的是，反應(yīng)中遷移基團(tuán)的遷移順序表現(xiàn)出一定的規(guī)律性（芳基>氫>烷基），因此反應(yīng)產(chǎn)物取代類(lèi)型和立體化學(xué)可調(diào)可控。計(jì)算化學(xué)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，該反應(yīng)很可能是通過(guò)協(xié)同異步的機(jī)理進(jìn)行。利用該方法，唐葉峰課題組完成了7種取代類(lèi)型、超過(guò)90個(gè)α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯的合成，包括一些天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物核心骨架以及生物探針?lè)肿?，充分展現(xiàn)了該方法的普適性和實(shí)用性。

圖2. α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)研究及應(yīng)用

研究階段二：化合物的活性篩選及作用機(jī)制研究

王戈林課題組對(duì)上述合成工作中獲得的化合物進(jìn)行了活性篩選。初步結(jié)果顯示，其中一些化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制活性。進(jìn)一步研究表明，該類(lèi)化合物的抗腫瘤靶點(diǎn)和作用機(jī)制較為新穎，值得進(jìn)一步深入探索，相關(guān)工作目前正在進(jìn)行當(dāng)中。

以上研究于2020年12月22日由清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組與王戈林課題組合作在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed）上發(fā)表，論文標(biāo)題為“環(huán)張力驅(qū)動(dòng)的dyotropic重排反應(yīng)：一種經(jīng)由擴(kuò)環(huán)方式構(gòu)建α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯的通用方法”（Strain-Driven Dyotropic Rearrangement: A Unified Ring-Expansion Approach to α-Methylene-g-butyrolactones），該論文被期刊編輯選為“熱點(diǎn)論文（hot paper）”

該項(xiàng)研究工作化學(xué)合成部分主要由唐葉峰課題組博士生雷小強(qiáng)完成，生物活性數(shù)據(jù)由王戈林課題組博士生齊晨完成，唐葉峰教授和王戈林教授為共同通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，國(guó)家創(chuàng)新藥物重大科技計(jì)劃和佛山-清華創(chuàng)新專(zhuān)項(xiàng)基金的資助。

參考資料

[1] 最新研究成果 | 活性分子合成新方法| 唐葉峰課題組和王戈林課題組合作在天然產(chǎn)物和藥物分子“優(yōu)勢(shì)骨架”合成方面取得新進(jìn)展,http://www.sps.tsinghua.edu.cn/cn/news/achievement/2021/0105/708.html

[2] 論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202013169