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如下圖所示，Hecker提出tigliane骨架可能是ingenane、daphnane和rhamnofolane的生物合成前體，從生物合成上講，tigliane可以由大量易得的香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）通過(guò)casbene和lathyrane的形成而初步實(shí)現(xiàn)，因此，研究tigliane、ingenane、daphnane和rhamnofolane相互之間的化學(xué)轉(zhuǎn)化，探索其生物合成機(jī)理具有重要的意義；從結(jié)構(gòu)上看，這些天然的二萜類(lèi)化合物都包含一個(gè)類(lèi)似的三環(huán)骨架，骨架上嵌有多個(gè)立體手性中心，如圖所示，天然產(chǎn)物crotophorbolone具有一個(gè)trans, trans-5/7/6三環(huán)環(huán)系，并含有六個(gè)相鄰的立體手性中心，其中包括兩個(gè)季碳中心。2015年，Inoue課題組報(bào)道了crotophorbolone的首例全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14457）。

四川大學(xué)劉波課題組近期發(fā)表了二萜類(lèi)天然產(chǎn)物crotophorbolone的全合成工作（Chem. Sci., DOI: 10.1039/D0SC02829K）。逆合成分析如圖所示，設(shè)想crotophorbolone (1)可以由化合物4通過(guò)后期氧化羥基以及烯烴異構(gòu)化得到，具有天然產(chǎn)物環(huán)系骨架的三環(huán)化合物4可以通過(guò)二環(huán)化合物5經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建7元環(huán)并氧化烯丙位得到。二環(huán)化合物5中的C9-C10可由片段6與7經(jīng)親核加成連接，最后片段6與7可分別由商業(yè)可得8和香芹酮制備得到。

在具體合成路線中，首先需要分別合成片段化合物6與7，起始化合物9可由香芹酮在銅鋁合金氧化條件下獲得（Eur. J. Org. Chem., 2013, 2013, 8307），隨后二級(jí)羥基經(jīng)TBDPS保護(hù)，還原烯酮結(jié)構(gòu)再經(jīng)IBX氧化，即可得到單一化合物10，接著與醛11在堿性條件下發(fā)生Aldol反應(yīng)，得到二級(jí)羥基中間體，隨后經(jīng)甲磺酰化并消除，得到六元環(huán)片段化合物12。另一五元環(huán)片段的構(gòu)建由化合物8出發(fā)，經(jīng)非對(duì)應(yīng)選擇性的甲基烯丙基化得到烯烴化合物13，隨后雙甲酯經(jīng)Weinreb酰胺化，甲基鋰親核進(jìn)攻獲得雙酮化合物14。14在碳酸鉀條件下翻轉(zhuǎn)三級(jí)碳手性，并發(fā)生分子內(nèi)Aldol縮合反應(yīng)，得到熱力學(xué)穩(wěn)定的cis 5/5雙環(huán)化合物16。在銅催化下，雙環(huán)化合物16與苯硅烷發(fā)生1,4-親核加成反應(yīng)，隨后酮羰基與肼縮合形成腙，經(jīng)碘化處理得到烯基碘化合物17。接著嘗試兩個(gè)片段的連接，化合物17先經(jīng)鋰鹵交換，隨后對(duì)酮化合物12進(jìn)行親和加成，并在酸性條件下脫除縮酮保護(hù)得到二環(huán)化合物18，然后氧化化合物18中的二級(jí)羥基，并經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)完成5/7/6三環(huán)骨架的組裝。最后考慮通過(guò)烯烴異構(gòu)構(gòu)建trans-5/7環(huán)系，但經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)都未能實(shí)現(xiàn)，只得到了cis-5/7環(huán)系化合物21。

為了可以正確引入C10位手性中心，劉波課題組決定從最初階段反轉(zhuǎn)手性，采用(-)-8作為起始化合物，隨后經(jīng)相同操作得到化合物17的對(duì)映異構(gòu)體，接著可順利完成三環(huán)化合物23的構(gòu)建，然后在DBU堿性條件下發(fā)生雙鍵遷移，順利引入C10位手性中心得到化合物24。化合物24中C4位α-OH在二碘化釤條件下脫除，隨后對(duì)烯丙位氧化并經(jīng)TMS保護(hù)得到化合物27，接著對(duì)雙鍵環(huán)氧化，并脫除硅保護(hù)基，成功引入C4位β-OH，最后采用Dess-Martin氧化一級(jí)、二級(jí)羥基，隨后還原醛基，完成天然產(chǎn)物crotophorbolone的全合成。

總結(jié)：劉波教授課題組通過(guò)高效簡(jiǎn)潔的匯聚式合成路線完成了crotophorbolone的全合成。合成路線包含以下亮點(diǎn)：（1）采用匯聚式策略分別構(gòu)建五元環(huán)與六元環(huán)片段；（2）通過(guò)親核加成反應(yīng)完成兩片段連接；（3）利用烯烴復(fù)分解反應(yīng)完成7元環(huán)構(gòu)建；（4）立體選擇性引入C20和C4位手性羥基。

參考資料

[1]微信公眾號(hào)國(guó)內(nèi)有機(jī)全合成資訊（ID：OrgChemNews），「往期」四川大學(xué)劉波課題組完成天然產(chǎn)物Crotophorbolone的全合成