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手性α-氨基酮廣泛存在于藥物活性分子中（圖1a）。因此，發(fā)展高效地構(gòu)建該類分子骨架的方法一直以來都尤為重要。然而，該過程也充滿了挑戰(zhàn)。目前比較經(jīng)典的方法主要是羰基α-位的親電胺化和親核胺化反應(yīng)（圖1b）。然而，這兩種方法也存在著明顯的局限性。對(duì)于親電胺化，二烷基酮類底物往往得到多種異構(gòu)體，并且對(duì)于反應(yīng)中的氮源也有要求，比如偶氮二甲酸酯等；對(duì)于親核胺化，雖然可以用自由胺作為氮源，但需要先將酮轉(zhuǎn)化為α-鹵代酮、α-重氮酮等。因此，這兩種方法均不是特別理想。顯然，通過氨基α-位的C-H鍵的不對(duì)稱?；磻?yīng)則無疑是更加簡(jiǎn)潔高效的策略，但烷基C-H鍵的不對(duì)稱官能團(tuán)化反應(yīng)一直以來都是C-H鍵官能團(tuán)化領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。鑒于近些年金屬與光協(xié)同催化的發(fā)展如火如荼，特別是鎳催化與光催化的有效結(jié)合，可以通過單電子轉(zhuǎn)移或者氫原子攫取的策略解決常規(guī)放大難以實(shí)現(xiàn)的烷基C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)，比如導(dǎo)向型的C-H鍵的官能團(tuán)化。在此，作者利用鎳催化劑與可見光協(xié)同催化的策略，從N-烷基苯甲酰胺出發(fā)，以羧酸為?；噭晒Φ貙?shí)現(xiàn)了手性α-氨基酮的構(gòu)建（圖1c）。該工作于近日發(fā)表在化學(xué)頂級(jí)期刊J. Am. Chem. Soc.上。

圖 1：含α-氨基酮骨架的活性分子及其不對(duì)稱合成 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

對(duì)于條件篩選部分，作者在鎳催化下，采用N-戊基苯甲酰胺為底物，丁酸為?；噭?，銥絡(luò)合物為光敏劑，手性雙噁唑啉 (R,S)-L為配體，反應(yīng)能以90%的產(chǎn)率和92%的ee值得到α-氨基酮產(chǎn)物（圖2）。其中，DMDC（二碳酸二甲酯）為羧酸活化劑，可以將羧酸轉(zhuǎn)化為混酐。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)不加入鎳催化劑、配體、光敏劑或光時(shí)，反應(yīng)均不能進(jìn)行，證明了這些因素在反應(yīng)中的重要性。

圖 2：條件優(yōu)化 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

隨后，基于如上的最優(yōu)條件，作者對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（圖3）。作者先是研究了不同羧酸的反應(yīng)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，官能團(tuán)如三氟甲基、氰基、甲酯基、鹵素等均能兼容，并能取得很好的收率和對(duì)映選擇性（1-21）。而對(duì)于各種不同的酰胺類底物，反應(yīng)也能取得良好的結(jié)果（22-37）。此外，作者還發(fā)現(xiàn)該方法學(xué)適用于天然產(chǎn)物和藥物分子的后期官能團(tuán)修飾中（38-49）。

圖 3：底物拓展 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

為了進(jìn)一步證明該方法學(xué)的應(yīng)用，作者還將反應(yīng)放大到克級(jí)規(guī)模，發(fā)現(xiàn)能以58%的收率和94%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物20。從化合物20出發(fā)，經(jīng)一步簡(jiǎn)單的反應(yīng)可以高效地轉(zhuǎn)化為β-氨基三級(jí)醇50，β-氨基二級(jí)醇51，手性噁唑啉配體52和β-芐胺53（圖4）。

圖 4：克級(jí)規(guī)模反應(yīng)和轉(zhuǎn)化 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

為了研究反應(yīng)的機(jī)理，作者開展了如下的一系列實(shí)驗(yàn)（圖5）：首先，為了證明α-氨基自由基的存在，作者加入烯丙基砜作為捕捉劑，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)只能以21%的收率得到消旋的加合物，過程中未觀察到目標(biāo)產(chǎn)物，這便證實(shí)了作者的猜想（圖5a）。平行與競(jìng)爭(zhēng)的KIE實(shí)驗(yàn)均能得到較大的KIE值，則證明了C-H鍵可能存在于決速步中（圖5b）。對(duì)其它的鎳催化劑進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不加溴的鎳催化劑只能得到小于10%的產(chǎn)物。有意思的是，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入NaBr時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率和ee值均有明顯的提升。這可能是由于Br離子在光化學(xué)條件下可以生成Br自由基，從而促進(jìn)后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行，這在過去的文獻(xiàn)中也有相關(guān)的報(bào)道（圖5c）。

圖 5：機(jī)理研究 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

基于如上實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)調(diào)研，作者提出了可能的機(jī)理（圖6）：羧酸在DMDC的作用下可以生成混酐，后者可與Ni（0）物種I經(jīng)氧化加成生成Ni（II）物種II。同時(shí)，在光化學(xué)氧化條件下可以產(chǎn)生溴自由基，后者與酰胺經(jīng)氫原子轉(zhuǎn)移生成穩(wěn)定的α-氨基自由基物種。該自由基物種可以將II氧化為Ni（III）物種III。III經(jīng)還原消除可以得到目標(biāo)產(chǎn)物，生成的Ni（I）物種IV與Ir（II）經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移可以重生Ni（0）物種I。

 圖 6：可能的機(jī)理 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

總結(jié)：廈門大學(xué)的霍浩華課題組報(bào)道了金屬與光協(xié)同催化的不對(duì)稱烷基C-H鍵酰基化反應(yīng)，成功地實(shí)現(xiàn)了手性α-氨基酮的構(gòu)建。該反應(yīng)采用易于獲得的N-烷基酰胺為底物，羧酸為?；噭?，反應(yīng)產(chǎn)率和對(duì)映選擇性選優(yōu)秀，條件溫和。該過渡金屬與光協(xié)同催化的策略為不對(duì)稱烷基C-H鍵官能團(tuán)化提供了新的思路。

文章鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c10471