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早在1900年代，人們發(fā)現(xiàn)了以過渡金屬催化實現(xiàn)胺和芳基鹵化物（或擬鹵化物）的偶聯(lián)。包括Ullmann，Buchwald-Hartwig和Chan-Lam在內(nèi)的交叉偶聯(lián)反應使這一領(lǐng)域發(fā)生了革命性的變化，通過過渡金屬催化構(gòu)筑C-N鍵來獲得芳香胺。

通過對金屬和配體的合理選擇以及光、電的輔助作用，實現(xiàn)了高效選擇性的偶聯(lián)，這些方法需要經(jīng)過氧化加成或金屬催化劑轉(zhuǎn)化。產(chǎn)品中不可避免的有毒和貴的金屬殘留物，這仍然是一個長期的挑戰(zhàn)。

無金屬反應能解決這些問題，最近的研究表明，單電子轉(zhuǎn)移自由基胺化是一種很有前途的替代方法（Figure 1a），即芳烴氧化提供自由基陽離子，然后是胺親核進攻（適用于富電子苯環(huán)）或胺活化生成N-自由基，隨后對芳香環(huán)親電加成。

Morrocci等人于1992年發(fā)現(xiàn)在紫外光照射下胺與雜環(huán)硝基化合物可以偶聯(lián)，盡管反應性和選擇性差。迄今為止在可見光下，胺和雜環(huán)鹵化物（或擬鹵化物）的有效自由基C-N交叉偶聯(lián)仍是難以實現(xiàn)的。近日，理化所吳驪珠院士課題組在可見光催化下實現(xiàn)了這一反應，成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.0c07600）

受過渡金屬催化的雙電子效應的啟發(fā)（Figure 1b），作者假設，只有光催化劑可以通過單電子轉(zhuǎn)移發(fā)展出一種通用的、補充性的C-N鍵構(gòu)筑方法。如Figure 1b所示，可見光誘導單電子轉(zhuǎn)移胺被氧化成為銨基陽離子（RNH+?）和光催化劑自由基陰離子（PC-?）。另一方面，芳基鹵化物（或擬鹵化物）可通過光催化劑自由基陰離子（PC-?）還原為芳烴自由基陰離子（A- ?）并同時再生成光催化劑PC。無論是在電子供體（還原劑）所經(jīng)歷的還原淬滅過程還是電子受體（氧化劑）所經(jīng)歷的氧化淬滅過程生成的自由基陽離子或者自由基陰離子后續(xù)均表現(xiàn)出豐富的反應性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究自由基-自由基偶聯(lián)的可能性，作者選擇容易獲得的N-甲基苯胺1a和4-氰基吡啶1b作為模型底物，3DPAFIPN作為無金屬光催化劑在可見光催化下實現(xiàn)了1a和1b的偶聯(lián)生成目標產(chǎn)物1c（Figure 3）。由于1a與1b偶聯(lián)，會生成消除產(chǎn)物HCN，需要用堿中和，作者篩選了一系列的堿，發(fā)現(xiàn)三乙烯二胺（DABCO）和2,6-二甲基吡啶的加入幾乎可以定量的得到偶聯(lián)產(chǎn)物。不同于2,6-二甲基吡啶，DABCO同作為三級胺不僅能夠原位中和HCN而且對于激發(fā)態(tài)的光催化劑PC*有和底物1a相同的作用?？刂茖嶒灐⒆杂苫东@和光物理實驗都表明這一反應是一個無金屬參與的光催化單電子轉(zhuǎn)移的自由基-自由基偶聯(lián)反應。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了說明這一反應的普遍性，作者研究了胺和雜芳腈的不同取代。對Scheme 1所示結(jié)果的分析可得出以下結(jié)論：

a）發(fā)現(xiàn)各種雜環(huán)化合物（1c-16c）均能適用于此反應。等量的1a和11b可以在克級規(guī)模下得到90%的產(chǎn)物11c（1.05 g），這為進一步的實際應用奠定了基礎。

b）以1-氰基異喹啉11b為反應底物，具有活性α-氨基C-H的二級芳胺表現(xiàn)出很強的選擇性，可以獲得高收率的N-芳基化產(chǎn)物（17c-32c）。

c） 類似于二級芳胺，一級芳胺也表現(xiàn)出很強的反應性。兩個電子供體和取代基對轉(zhuǎn)化效率影響不大（33c-40c，>85%）。

d） 作為對于氧化活性較小的脂肪胺，環(huán)狀和非環(huán)狀的二級胺以中等產(chǎn)率適用于該反應（42c-49c）。

e） 特別值得注意的是，當存在其它競爭性氮原子（50c-58c）時，該方法對芳基胺化反應具有較高的選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了擴大合成應用，作者探討了羥胺和肼的反應性。兩種底物均表現(xiàn)出與雜芳基腈良好的偶聯(lián)反應性（Scheme 2）。對于羥胺底物，雖然鄰甲基、芐基和苯基取代以很低的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為一級雜芳胺（59c），但在氮原子上引入烷基可獲得滿意的反應活性。各種次級N-烷基取代反應物（60a-69a），表現(xiàn)出良好的耐受性，且產(chǎn)率適中。對于肼，芳基上取代基的變化仍可保持良好的選擇性獲得相對應的雜芳胺產(chǎn)物（33c-40c）。

更有趣的是，烷基肼在該體系（64c、67c、74c）中也能很好地耐受腈類，1-氰基異喹啉和2-氰基喹啉適用于羥胺（70c-73c）和肼（75c-80c）。與Scheme1中的底物相比，芳基肼和2-氰基嘧啶和3-氰基噠嗪反應時表現(xiàn)出更高的反應活性，在50%（77c）和35%（78c）產(chǎn)率下得到相應的產(chǎn)物。甚至噻唑-2-甲腈和5-氮雜吲哚-4-甲腈，在Scheme 1中是惰性的，也能在此條件下反應（79c，80c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

因為有59%的小分子藥物含有至少一個N-雜環(huán)，作者還對該反應在具有生物活性分子的后期修飾做了評估。如Scheme 2所示，氨魯米特，甾體生成抑制劑，可選擇性地插入異喹啉片段得到產(chǎn)物81c，收率53%。4-氨基苯基-D-半乳吡喃糖苷糖苷，能以35%的收率得到理想的產(chǎn)物82c。另外兩種生物活性分子也表現(xiàn)出良好的反應性，產(chǎn)率分別為56%（83c）和45%（84c）。這些實例進一步證明了這種無金屬胺化策略在醫(yī)藥領(lǐng)域的合成前景。

總結(jié)：理化所吳驪珠院士課題組設計了一個在可見光催化下通過單電子轉(zhuǎn)移獲得雜芳胺的策略，該策略繞過了過渡金屬催化胺化反應需要在反應體系中加入氧化劑和還原劑的要求。以自由基-自由基交叉偶聯(lián)途徑提供了一個簡便普適的構(gòu)筑C-N鍵合成雜芳胺的全新方法。