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由于可視化、非侵入性、高敏感性和實時監(jiān)測等優(yōu)點，熒光技術是目前生物醫(yī)學研究最強大的工具之一。熒光染料是熒光技術的物質(zhì)基礎，它的優(yōu)劣直接影響該技術的應用效果。然而，與近年來熒光硬件技術的快速發(fā)展相比，熒光染料的發(fā)展相對緩慢，許多當前使用的熒光染料仍然存在量子收率低、生物兼容性和光穩(wěn)定性差等方面限制。近日，我?；瘜W化工學院郭煒教授團隊通過對經(jīng)典“碳-二吡咯亞甲基染料（Bodipys）“進行“B→C”單原子改造，開發(fā)了一類具有正離子特性的“碳-二吡咯亞甲基染料（Cardipys）”及其可見及近紅外衍生物。Cardipys染料不僅保留了經(jīng)典Bodipys染料優(yōu)良的光物理性質(zhì)，而且表現(xiàn)出比其更優(yōu)越的水溶性和光穩(wěn)定性。而且，與廣泛應用的正離子型羅丹明染料相比，Cardipys染料不存在“扭曲的分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（TICT）”熒光淬滅機制，因此在水溶液中展現(xiàn)出更高的熒光量子收率（部分染料的熒光量子收率接近1）。重要的是，由于正離子特性，Cardipys染料極其容易穿透細胞膜并特異性靶向到膜電勢更大的線粒體中，因此為線粒體功能的研究提供了優(yōu)良的影像工具。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，幾個具有Michael加成活性的Cardipys染料被細胞攝入后，發(fā)生了從線粒體到溶酶體的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。機理研究表明，這些Cardipys進入線粒體后，能在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）的催化下與線粒體谷胱甘肽（GSH）發(fā)生Michael加成反應，導致GSH加合物的生成；該加合物然后在細胞轉(zhuǎn)運機制的調(diào)解下遷移到了溶酶體，并在那里發(fā)生了反式-Michael加成反應，重新釋放了Cardipys和GSH。鑒于GST是細胞內(nèi)重要的二期解毒酶，主要催化GSH與內(nèi)源或外源性親電體發(fā)生共價結(jié)合而起到解毒作用，因此上述Cardipys染料的線粒體到溶酶體的細胞轉(zhuǎn)運過程模擬了線粒體內(nèi)GST/GSH脫毒系統(tǒng)調(diào)節(jié)的毒性親電體的脫毒路徑。線粒體是細胞呼吸作用的主要場所，除了為生命體提供能量之外，也產(chǎn)生大量的毒性親電體（包括各種a,b-不飽和醛和酮），這些親電體可通過烷基化DNA和蛋白而導致嚴重的細胞毒性，從而引發(fā)各種疾病。因此，上述Cardipys染料有望應用于探究因線粒體GST/GSH脫毒系統(tǒng)受損而引起的各種疾病，如神經(jīng)組織退化性疾病和動脈粥樣硬化等。

值得注意的是，作者進一步發(fā)現(xiàn)上述活性Cardipys的“線粒體到溶酶體”轉(zhuǎn)運速率與細胞內(nèi)GST的表達水平密切相關。例如，在GST高表達的癌細胞中，如藥物抵抗的癌細胞（A549/ADM）和抗癌藥（阿霉素-ADM、順鉑-cisplatin等）預處理的癌細胞，上述活性Cardipys的“線粒體到溶酶體”轉(zhuǎn)運速率明顯加快，由對比細胞的15 min提高到了5-6 min。而且，作者證實，提高細胞內(nèi)GSH濃度并不影響這些活性Cardipys的“線粒體到溶酶體”轉(zhuǎn)運速率，該結(jié)果與酶催化反應的基質(zhì)飽和現(xiàn)象是一致的。鑒于癌細胞GST的高表達與癌細胞藥物抵抗能力密切相關，這些活性Cardipys染料在探究癌細胞藥物抵抗機制以及在篩選更加有效的抗癌藥方面也應具有大的潛力。

上述成果近期發(fā)表在國際化學頂級期刊《美國化學會雜》（J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c06916）（IF: 14.612），文章的第一作者是我院青年教師張洪星，合作作者為鄭州大學孫遠強副教授和我校碩士研究生劉夢星，通訊作者為我院郭煒教授和劉景教授。該研究得到國家自然科學基金、山西省青年拔尖人才計劃等項目的資助。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c06916