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張延?xùn)|教授課題組一直致力于具有豐富生理活性天然產(chǎn)物的全合成、構(gòu)效關(guān)系研究以及作用靶點捕獲等，近年來取得了一系列重要的進展。近期通過與廈大醫(yī)學(xué)院胡天惠課題組合作，利用全合成的策略構(gòu)建了具有結(jié)構(gòu)多樣性的黃連素類似物庫，發(fā)現(xiàn)了一個成藥指標(biāo)顯著優(yōu)于黃連素的類似物（J. Med. Chem. 2020， 63，5841-5855.），相關(guān)國家專利也已授權(quán)（ZL201910484491.4）。

在這一研究過程中，課題組發(fā)現(xiàn)含有吡啶季銨鹽的雜多環(huán)體系（PCP）是一類非常重要的分子骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子、光電材料以及光催化劑等結(jié)構(gòu)中。而PCP骨架的存在對于這些分子發(fā)揮相應(yīng)的功能具有決定性作用，而此前合成此類骨架的方法較為繁瑣，且通常較難實現(xiàn)模塊化和多樣化合成。課題組通過將碳?xì)浠罨磻?yīng)和氮雜6π電環(huán)化及全碳6π電環(huán)化高效融合，實現(xiàn)了銠催化吡啶導(dǎo)向sp²碳?xì)滏I活化烯基化的新方法以及由共有中間體出發(fā)經(jīng)可控的雙向6π電環(huán)化構(gòu)筑雜環(huán)的新策略，從而發(fā)展出構(gòu)筑兩類結(jié)構(gòu)不同PCP骨架的一體化合成方法。利用計算化學(xué)的方法，他們詳細(xì)研究了兩類電環(huán)化反應(yīng)選擇性的根源，分別從動力學(xué)和軌道對稱性的角度解釋了實驗結(jié)果，豐富了Woodward-Hoffmann規(guī)則的應(yīng)用范圍。最后這一全新策略被成功應(yīng)用于四環(huán)異喹啉生物堿小檗堿與白屈菜紅堿的后期分支全合成。通過這些新方法，他們構(gòu)建了一個含有30余個PCP小分子的化合物庫，通過活性篩選評價，發(fā)現(xiàn)了一些結(jié)構(gòu)更簡單但是抗癌活性優(yōu)異的小分子，為黃連素相關(guān)藥物研發(fā)提供了新的線索。

該工作是在張延?xùn)|教授的指導(dǎo)下完成，博士生江訓(xùn)金、已畢業(yè)博士曾志雄、華煜暉為共同第一作者，分別承擔(dān)化學(xué)合成和理論計算的工作?？拱┗钚詼y試由醫(yī)學(xué)院胡天惠課題組博士生徐貝貝以及碩士生熊靜完成。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委（21772164、21572187、31770860、81572589、81602560）的大力支持。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c07680