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隨著金屬有機化學的發(fā)展，過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應逐漸發(fā)展成為構建碳碳鍵和其它碳雜鍵最重要的方法之一。反應中的親電試劑通常采用鹵代物、羧酸類衍生物、腈類等化合物，然而對于采用廣泛存在于藥物和天然產物中的芳香酮類化合物作為親電試劑的例子，卻鮮有報道。此外，芳香酮類化合物的碳碳鍵鍵能較高，選擇性斷裂較為困難（圖1a）。因此，若能采用芳香酮類化合物作為親電試劑實現(xiàn)交叉偶聯(lián)反應，則無疑是非常具有學術和應用價值的。

相對于張力環(huán)促進的芳香酮的碳碳鍵斷裂反應，普通芳香酮的交叉偶聯(lián)反應則更為困難。在之前的研究中，芝加哥大學董廣彬課題組利用原位導向策略在銠催化下實現(xiàn)了芳香酮與芳基硼酸的交叉還原偶聯(lián)反應；華南理工大學江煥峰課題組基于肟酯的較弱N-O鍵的斷裂，采用自由基策略實現(xiàn)了芳香腈的構建（圖1b）。

此外，Uemura課題組采用具有張力環(huán)的環(huán)丁酮肟酯作底物，在Pd（0）催化下通過碳碳鍵斷裂實現(xiàn)了腈類化合物的構建。最近，中科院上海藥物所戴輝雄課題組基于鈀催化、雙配體促進芳香酮C-C鍵斷裂的策略，實現(xiàn)了芳香類化合物的構建（圖1c）。該工作于近日發(fā)表在化學頂級期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

圖 1：芳香酮轉化的策略 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

首先，作者選用芳香酮肟酯1a和B₂pin₂作為模型底物、PdCl₂作為催化劑，對硼化反應條件進行了篩選。研究發(fā)現(xiàn)，當不加入任何配體時，反應沒有任何產物。當加入聯(lián)吡啶時，反應可以得到3%的產率。于是作者對配體進行了細致地考察，發(fā)現(xiàn)當加入吡啶噁唑啉配體1后，反應的產率可以升至48%。鑒于該反應經(jīng)歷芳基鈀物種中間體形成和硼化兩個步驟，作者嘗試再添加一種配體促進硼化過程的進行。最后，作者發(fā)現(xiàn)當添加貧電子膦配體2時，能以84%的分離收率得到目標產物2a，為最優(yōu)反應條件（圖2）。

 圖 2：配體篩選 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

隨后，基于如上的最優(yōu)條件，作者對底物的底物范圍進行了考察。不難看出，底物的適用范圍較廣，反應產率高（圖3）。貧電子取代基如氰基、三氟甲基、硝基、酯基等都可以兼容并取得非常好的反應性（圖3a）。除普通芳香酮外，雜環(huán)芳香酮類底物如呋喃、噻吩、吡啶均可以參與反應并取得中等的收率，而雜環(huán)芳香酮如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉、三氮唑、苯并噁唑、苯并噻唑能以較高的收率得到硼化產物（圖3b）。對于側鏈基團的研究發(fā)現(xiàn)，不同的取代基如甲基、叔丁基、苯基等都可以獲得近似的高反應性，產率為75%-86%（圖3c）。

 圖 3：底物擴展 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

為了對該反應的機理有較為深入的認識，作者還做了如下控制實驗：首先，通過對添加劑TEMPO和BHT的考察，作者發(fā)現(xiàn)BHT不僅不會抑制反應，反而提升了反應產率，說明了該反應很可能不是自由基過程。而肟酯1a-6和1a-7均能在標準條件下以幾乎等同的收率得到硼化產物和腈。此外，采用乙酰苯胺作為底物并不能得到目標產物，則排除了反應經(jīng)由1,2-芳基遷移的可能性（圖4a）。基于如上實驗結果，作者提出了可能的機理（圖1c）：肟酯的N-O鍵對Pd（0）氧化加成芳基亞胺鈀物種A，后者可發(fā)生β-碳消除得到芳基鈀物種B。B與B₂pin₂反應生成硼化產物，同時重生Pd（0）并再生催化循環(huán)。

為了進一步證明該方法的實用性，作者還從芳香酮出發(fā)，開展了一鍋法克級規(guī)模實驗的研究并取得了71%的收率（圖4b）。進一步地，作者還將該方法應用到藥物分子2at/2au、香料2av和天然產物2aw的后期官能團化反應中，并取得了較好的反應性。值得一提的是，作者還采用脫羥雌酮類衍生物D作為底物，實現(xiàn)了硼化、芳基化、氰基化、烯基化等多種官能團化（圖4c）。

 圖 4：機理研究和方法應用 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

總結：中科院上海藥物所戴輝雄課題組利用吡啶噁唑啉和膦配體雙配體促進的策略，實現(xiàn)了鈀催化的芳香酮的多種官能團化反應。該工作反應條件溫和，底物適用范圍廣泛。未來作者還將利用該策略實現(xiàn)普通芳基酮、烷基酮和烯基酮等化合物的多種轉化過程。

文章鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202006740

撰稿人：疾風勁草