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近日，國際著名期刊Angewandte Chemie International Edition（《德國應用化學》）在線發(fā)表了由中國科學院南海海洋研究所張長生研究員團隊和中國海洋大學朱偉明教授合作的研究論文“Refactoring the Concise Biosynthetic Pathway of Cyanogramide Unveils Spirooxindole Formation Catalyzed by a P450 Enzyme”，揭示了海洋放線菌來源生物堿cyanogramide生物合成途徑的重組激活和P450氧化酶催化形成氧化吲哚螺環(huán)的新機制。 

　　生物堿cyanogramide（1）分離自海洋來源稀有放線菌Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6，含有罕見的氧化吲哚螺[3,4]吡咯[1,2-c]并咪唑結構，可有效逆轉腫瘤細胞株耐藥性，如阿霉素（adriamycin）抗性細胞株K562/A02，MCF-7/Adr和長春新堿（vincristine）抗性細胞株KB/VCR。野生菌株中1的產量極低，限制了對其進行更廣泛的生物活性評估和深入研發(fā)。微生物次級代謝產物生物合成研究是發(fā)現新穎合成機制、提高產量和增加結構多樣性的有效途徑。研究人員通過合成生物學技術手段，在異源宿主Streptomyces coelicolor YF11中重構了1的生物合成基因簇，成功實現了1的異源表達，與野生型相比，1的產量顯著提高。同時，從異源表達菌中分離鑒定了9個結構類似物，包括5個新化合物cyanogramide B-D（4-6），marinacarbolines E-F（3，8）。進一步研究發(fā)現，化合物4為外消旋體，化合物5、6和1是對映異構體混合物，比例分別是5a/5b為4:1，6a/6b為5:1，1a/1b為8:1，其中，6a的絕對構型通過單晶衍射確定為12S。經過系統(tǒng)的基因缺失、次級代謝中間體分離鑒定和前體喂養(yǎng)實驗，闡明了cyanogramide的生物合成途徑（圖1）。 

　　氧化吲哚螺環(huán)結構單元在天然產物中廣泛存在，是活性化合物中重要的藥效基團，但其生物合成機制僅在真菌中有過報道。目前已報道的氧化吲哚螺環(huán)催化機制有兩種，一類是通過環(huán)氧中間體，經半頻哪醇重排反應產成，由黃素蛋白催化；一類是通過自由基產生，由P450氧化酶催化。研究人員發(fā)現，與真菌450氧化酶通過自由基機制生成氧化吲哚螺環(huán)不同，化合物1中的氧化吲哚螺環(huán)是由P450通過碳正離子介導的半頻哪醇重排（semipinacol-type rearrangement）反應形成（圖2）。這個新機制的發(fā)現拓展了P450氧化酶催化功能的認知。 

　　中國科學院南海海洋研究所朱義廣研究員和張慶波副研究員為論文共同第一作者，研究工作得到了青島海洋科學與技術試點國家實驗室開放課題、國家自然科學基金項目、國家重點研發(fā)計劃項目和中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項等項目的資助。 

　　相關論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202004978 

圖1. Cyanogramide生物合成基因簇和推導的生物合成途徑

圖2. 推導的CyaH催化氧化吲哚螺環(huán)形成機理