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日前，北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系高衛(wèi)平課題組受邀在化學(xué)及材料領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（AngewandteChemie International Edition）上在線發(fā)表了題為《精準(zhǔn)偶聯(lián)：制備蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的新興策略》（“Precision Conjugation: An Emerging Tool for Generating Protein- Polymer Conjugates”）的綜述論文。

蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的精準(zhǔn)偶聯(lián)模型示意圖

近年來(lái)，蛋白質(zhì)藥物因?yàn)楦呋钚院透咛禺愋允艿皆絹?lái)越多的關(guān)注，如2018年最暢銷的前十個(gè)藥物中8個(gè)是蛋白質(zhì)藥物。但是，蛋白質(zhì)作為藥物仍然存在亟需解決的問題，例如：（1）蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性較差，在儲(chǔ)存、運(yùn)輸及使用過程中易發(fā)生團(tuán)聚、降解或變性；（2）蛋白質(zhì)體內(nèi)循環(huán)半衰期短，需要頻繁給藥，副作用大，患者依從性差；（3）蛋白質(zhì)存在潛在的免疫原性，導(dǎo)致療效降低和副作用；（4）目前的蛋白質(zhì)藥物無(wú)法作用于胞內(nèi)靶點(diǎn)。這些問題導(dǎo)致蛋白質(zhì)成藥性較差，從而制約蛋白質(zhì)作為藥物在臨床上廣泛使用。

蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物（Protein-polymer conjugates）是解決蛋白質(zhì)成藥性這一關(guān)鍵科學(xué)問題的常用技術(shù)，它同時(shí)具有蛋白質(zhì)的生物活性與高分子的多功能性和靈活性，因此，它在包括從藥物遞送到疾病診斷等一系列的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用日益廣泛，目前，已有16個(gè)高分子偶聯(lián)的蛋白質(zhì)藥物被批準(zhǔn)用于治療多種重大疾病。然而，傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)技術(shù)例如聚乙二醇化，仍然存在著一些難以避免的缺陷，例如：（1）蛋白質(zhì)表面有許多無(wú)規(guī)分布的氨基、羧基、羥基以及其它反應(yīng)性基團(tuán)，難以位點(diǎn)特異性（定點(diǎn)）修飾，導(dǎo)致聚乙二醇化的產(chǎn)物為位點(diǎn)異構(gòu)體混合物，蛋白質(zhì)生物活性降低；（2）蛋白質(zhì)與聚乙二醇之間的空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致聚乙二醇化效率低；（3）聚乙二醇是一種結(jié)構(gòu)與功能簡(jiǎn)單的惰性的水溶性高分子，難以滿足復(fù)雜的生物醫(yī)藥需求，如生物可降解性、刺激響應(yīng)性和自組裝性；（4）聚乙二醇存在潛在的免疫原性可能會(huì)影響其臨床療效；（5）聚乙二醇無(wú)法生物降解，可能導(dǎo)致體內(nèi)生物蓄積。

兩種精準(zhǔn)偶聯(lián)方法的主要流程：（a）定點(diǎn)原位生長(zhǎng)方法；（b）固有無(wú)序聚多肽融合方法

基于高衛(wèi)平課題組在該領(lǐng)域近十年的研究積淀，在這篇綜述中，他們提出了“蛋白質(zhì)-高分子精準(zhǔn)偶聯(lián)”這一新興概念，用以描繪下一代蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的發(fā)展前景：即更可控、更高效和可定制化。在闡述這一概念時(shí)，文章著重介紹了兩種常用的方法，即定點(diǎn)原位生長(zhǎng)（SIG）和固有無(wú)序多肽融合（IPF），從科學(xué)原理出發(fā)，對(duì)其發(fā)展歷史、制備路徑和具體應(yīng)用等方面進(jìn)行歸納和總結(jié)，并且就兩者之間的優(yōu)勢(shì)和差異進(jìn)行了橫向和縱向的比較和探討。最后，文章還進(jìn)一步討論了這一新興概念所面臨的挑戰(zhàn)，并且指出未來(lái)的廣闊前景和發(fā)展方向。

高衛(wèi)平為本文的通訊作者，博士后劉欣宇為第一作者。相關(guān)研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和中國(guó)博士后科學(xué)基金的資助。

高衛(wèi)平，現(xiàn)任北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系研究員、博士生導(dǎo)師。主要研究方向是生物材料與生物偶聯(lián)物，目前研究重點(diǎn)是蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的設(shè)計(jì)合成及生物醫(yī)藥應(yīng)用。作為第一或通訊作者在PNAS、JACS、AngewandteChemie、Advanced Materials、Advanced Science、Nano Letters、Biomaterials等國(guó)際知名期刊上發(fā)表論文30余篇，多項(xiàng)研究成果被Nature、SciBX、Sci. China Mater.、Genetic Engineering & Biotechnology News等學(xué)術(shù)期刊以及新聞媒體作為亮點(diǎn)報(bào)道；申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利11項(xiàng)。