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甲基化修飾通常被認(rèn)為是藥物化學(xué)中發(fā)現(xiàn)新藥最實(shí)用的方法之一，在藥物分子中引入甲基可以有效地改變生物受體對內(nèi)源性和外源性分子的識別，改善藥物分子在活體細(xì)胞中的靶點(diǎn)選擇性及代謝途徑等過程（Chem. Rev.2011, 111, 5215; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12256）。引入氘原子也可以顯著改善藥物分子在生物體內(nèi)的生物學(xué)過程(ACS Med. Chem. Lett.2013, 4, 349; Bioorg. Med. Chem.Lett.2015, 25, 167)。而結(jié)合以上兩點(diǎn)，引入d₃-甲基會顯著影響候選藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等途徑：2017年，含有兩個d₃-甲基官能團(tuán)的氘代丁苯喹嗪（Austedo）作為首個氘代藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。此外還有一系列含有d₃-甲基的藥物被用于臨床研究。從合成化學(xué)的角度來看，通過設(shè)計合成新型的d₃-甲基化試劑直接引入d₃-甲基官能團(tuán)是比較直接有效的方法。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是廣泛應(yīng)用于生物分子甲基化修飾的一種甲基試劑；S-三氟甲基鎓鹽（Umemoto 試劑）是一種重要的親電三氟甲基試劑。受生物體內(nèi) SAM 反應(yīng)的啟發(fā)，結(jié)合Umemoto 試劑的設(shè)計理念，我們對SAM結(jié)構(gòu)進(jìn)行了簡化，設(shè)計合成了一種新型d₃-甲基化試劑DMTT（圖1）。該試劑合成方法簡單，原料易得，可以在實(shí)驗(yàn)室大規(guī)模合成；且室溫下為固體狀態(tài)，對空氣和水都比較穩(wěn)定，易于儲存；反應(yīng)完成后生成的二苯并噻吩副產(chǎn)物可以進(jìn)一步用于DMTT的合成，整個過程綠色高效。 

圖1. DMTT的設(shè)計理念

對其應(yīng)用性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)DMTT 參與的化學(xué)反應(yīng)具有生物仿生的特點(diǎn)，即反應(yīng)條件溫和，對于能量壁壘差距較小的親核試劑也有很高的選擇性（圖2）。使用DMTT試劑，我們發(fā)展了溫和條件下不同親核試劑的高選擇性d₃-甲基化的方法，并對一系列含有羧酸、酚、硫醇、氨等不同親核試劑的藥物分子和天然產(chǎn)物進(jìn)行了高選擇性d₃-甲基化修飾。通過對比實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了DMTT試劑的選擇性遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的d₃-甲基試劑，這種優(yōu)越性在天然產(chǎn)物和藥物分子的修飾中表現(xiàn)的尤為明顯。此外我們還開發(fā)了DMTT試劑在碳?xì)滏I活化方面的應(yīng)用，以及堿性條件下作為d₂-亞甲基試劑與烯烴的反應(yīng)。

 圖2. DMTT參與的高選擇性d₃-甲基化反應(yīng)

本文第一作者為王敏燕副教授，該工作得到國家自然科學(xué)基金（21972064，21901111）、江蘇省自然科學(xué)基金（BK20170632）和配位化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)費(fèi)資助。

全文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/19/eaba0946.full

相關(guān)專利：一種二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基制備方法，專利（申請）號201810770921.4