箭毒蛙毒素(?)-Batrachotoxin（BTX），因中南美洲的土著居民常用箭毒蛙的毒液制作箭頭而得名，是人類目前已知的最毒的天然毒素之一（跳轉閱讀：毒尖上綻放的玫瑰：箭毒蛙毒素）。一只箭毒蛙身上的毒素至少能毒死十個成年人，而且無藥可解。箭毒蛙毒素可以使受體的神經(jīng)細胞的鈉離子通道保持持續(xù)打開，從而導致受體因心力衰竭而死。與此同時，箭毒蛙毒素的作用機制也可以幫助人類更加清晰地認識因鈉離子通道失調(diào)引起的癥狀如癲癇、心臟病等。然而，通過從箭毒蛙皮膚中提取的策略顯然不能滿足研究的需求。于是，化學家們紛紛嘗試合成該類型化合物。1998年，哈佛大學的Kishi課題組首先報道了(±)-batrachotoxinin A的全合成（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6627）。2016年，美國斯坦福大學的J. Du Bois教授課題組通過串聯(lián)自由基策略在Science上率先報道實現(xiàn)了箭毒蛙毒素的不對稱合成 (Science 2016, 354, 865)。北大羅佗平課題組也對該結構有極大的興趣。最近，他們通過光催化和區(qū)域去對稱化的策略，成功地構建了箭毒蛙毒素類似物(?)-Batrachotoxinin A。一方面由于 (?)-Batrachotoxinin A可以通過一步簡單的酯化便可得到最終的箭毒蛙毒素；另一方面，箭毒蛙毒素的毒性比(?)-Batrachotoxinin A強500倍。因此，該工作將(?)-Batrachotoxinin A定為目標分子。該分子的逆合成分析如下（圖1）：化合物2可以由3經(jīng)單線態(tài)氧氣-ene反應得到，而后者結構中的七元環(huán)內(nèi)酰胺骨架可以由4經(jīng)還原胺化、酰胺化、分子內(nèi)環(huán)化三步經(jīng)典的反應得到。而4可以由6經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化、碳碳鍵斷裂得到，后者可以由α-溴代酮7和1,3-二酮化合物8反應得到。
圖 1：逆合成分析 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)具體的合成步驟如下（圖2）：作者按文獻方法制備了化合物9?；衔?/span>9與烯基醚鋰試劑可以以十克的規(guī)模發(fā)生親核進攻、水解得到化合物10，后者可經(jīng)在酸催化下形成縮酮11。11也經(jīng)由烯醇硅醚中間體與NBS反應，以10克級規(guī)模，89%的產(chǎn)率形成α-溴代酮7。于是，作者考慮從化合物7和8經(jīng)SN2反應構建化合物6，考察了溶劑、溫度、堿等條件，然而均沒有取得成功。最后，作者通過對文獻的調(diào)研和思考，嘗試采用MacMillan發(fā)展的光催化的策略將7與8連接起來 (Science 2008, 322, 77)。最后，在釕光敏劑與當量的小分子胺協(xié)同作用下，能與70%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物6，并且反應可放大到四克的規(guī)模。過程中當量的小分子胺的作用是與8的羰基作用形成烯胺中間體。6可發(fā)生分子內(nèi)鋰鹵交換、親核進攻構建六元環(huán)骨架5。需要指出的是，反應除了得到目標產(chǎn)物5以外，還可以得到異構體12和質子化產(chǎn)物13。該反應需要使用大量的叔丁基鋰，作者通過實驗和理論計算發(fā)現(xiàn)，叔丁基鋰除了發(fā)生鋰鹵交換，過程中還與另外兩分子羰基進行配位，從而決定了產(chǎn)物的優(yōu)勢構型（詳情可參考文章SI）。5可經(jīng)由烯醇硅醚化得到化合物14，后者可發(fā)生雙羥化、氧化碳碳鍵斷裂得到化合物16。然而，對16還原時，作者發(fā)現(xiàn)反應的主產(chǎn)物中C11的立體選擇性與目標產(chǎn)物相反。
圖 2：合成路線 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)于是，作者考慮從化合物14出發(fā)，嘗試新的合成路線。因為之前的失敗，作者考慮優(yōu)先構建C11 的手性中心?；衔?/span>14可在當量醋酸鈀作用下通過一步Saegusa氧化得到18。18經(jīng)DIBAL-H和LAH先后選擇性還原可得到化合物19。19的C11的構型與目標產(chǎn)物是一致的。19經(jīng)縮酮保護、臭氧化可得到化合物20。值得一提的是，臭氧化反應使用了甲醇作溶劑，因此甲醇參與了反應。20可在NaBH4還原下得到化合物21。21經(jīng)分子內(nèi)重組縮酮化和Grieco?Nishizawa 消除得到化合物22。22經(jīng)脫保護、NaIO4氧化碳碳鍵斷裂得到化合物24。24經(jīng)還原胺化、酰胺化和分子內(nèi)關環(huán)三步常見的反應得到化合物25。為了將25的末端烯烴轉化為二級醇，作者考慮單線態(tài)氧化的策略將烯烴先氧化為不飽和醛。空氣中的氧氣通常為三線態(tài)形式，與烯烴之間的作用是較弱的。單線態(tài)氧氣則遠比三線態(tài)活潑，可與烯烴、呋喃等發(fā)生反應。25在單線態(tài)氧氣的作用下可發(fā)生類似ene反應得到不飽和醛26。26可與甲基格氏試劑反應生成二級醇27, 后者經(jīng)LAH還原、水解可以89%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物(?)-Batrachotoxinin A。
圖 3：合成路線 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)綜上所述，北京大學化學院的羅佗平課題組報道了有關箭毒蛙毒素類似物(?)-Batrachotoxinin A的不對稱全合成。文章采用了光催化碳碳鍵構建和區(qū)域去對稱化這兩種關鍵的策略。未來作者還考慮將該策略用于其它具有較高氧化態(tài)的天然產(chǎn)物的合成中。文章鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b12882
撰稿人：疾風勁草
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