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近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所柳紅/許葉春/蔣華良團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)楊海濤/饒子和團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院武漢病毒所張磊砢/肖庚富團(tuán)隊(duì)通力合作，在抗新型冠狀病毒藥物研究中取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)一類結(jié)構(gòu)新穎、高效、安全的抗SARS-CoV-2病毒候選藥物。該研究成果于3月28日發(fā)表在生物預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上，并于4月22日在Science上在線發(fā)表。

　　截止目前，由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的肺炎(COVID-19)全球確診病例高達(dá)250萬(wàn)，感染死亡人數(shù)已增至17萬(wàn)，已發(fā)展為全球性的大流行病，且目前尚無(wú)特效的抗病毒藥物和疫苗用于COVID-19的治療。

　　SARS-CoV-2屬于單正鏈的RNA病毒，和SARS-CoV以及MERS-CoV具有較高的同源性。該病毒感染進(jìn)入宿主細(xì)胞后，在宿主細(xì)胞的幫助下，其遺傳物質(zhì)RNA首先翻譯表達(dá)出兩條多聚蛋白前體（pp1a和pp1ab），多聚蛋白前體在3CL蛋白酶和木瓜樣蛋白酶的作用下發(fā)生分子內(nèi)的切割產(chǎn)生多個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白，由于3CL蛋白酶至少負(fù)責(zé)11個(gè)位點(diǎn)的切割，故又稱之為主蛋白酶（main protease，Mpro）。多聚蛋白前體產(chǎn)生的非結(jié)構(gòu)蛋白參與了病毒亞基因RNA和四個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白（E蛋白、M蛋白、S蛋白和N蛋白）的產(chǎn)生，進(jìn)而完成子代病毒的繁衍與釋放。由于主蛋白酶在病毒的生命周期中起到了至關(guān)重要的作用，且人體內(nèi)沒(méi)有同源蛋白，故主蛋白酶是一個(gè)抗病毒藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)。

　　柳紅/蔣華良團(tuán)隊(duì)多年來(lái)從事抗病毒藥物研發(fā)并積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。基于冠狀病毒主蛋白酶三維結(jié)構(gòu)，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)擬肽類化合物11a和11b。這兩個(gè)化合物在體外展示出對(duì)SARS-CoV-2 Mpro極佳的抑制活性 (11a: IC50 = 0.053 ± 0.005 μM，11b: IC50 = 0.040 ± 0.002 μM)，同時(shí)抗病毒活性測(cè)試結(jié)果表明，化合物11a和11b都具有較好的抗病毒效果，EC50分別為0.53 μM和0.72 μM。更為重要的是這兩個(gè)化合物均展示出良好的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性，有開(kāi)發(fā)成為抗SARS-CoV-2新藥的潛力。

圖1 SARS-CoV-2主蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)策略及化合物11a和11b的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　化合物11a和11b與SARS-CoV-2主蛋白酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)顯示這兩個(gè)化合物均占據(jù)底物結(jié)合口袋，其中化合物的醛基和蛋白酶催化位點(diǎn)145位半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，牢牢地將其鎖住。高分辨的復(fù)合物結(jié)構(gòu)信息不僅展示了化合物11a和11b與主蛋白酶精確的互作模式，還揭示了化合物抑制病毒蛋白酶的分子機(jī)制。

圖2 化合物11a和11b與SARS-CoV-2主蛋白酶晶體復(fù)合物及結(jié)合模型

　　中科院上海藥物研究所柳紅研究員、上?？萍即髮W(xué)楊海濤教授、中科院武漢病毒所張磊砢副研究員和中科院上海藥物研究所許葉春研究員為本文的共同通訊作者。其中，柳紅/許葉春/蔣華良團(tuán)隊(duì)完成化合物的設(shè)計(jì)、合成和酶水平抑制活性評(píng)價(jià)， 張磊砢/肖庚富團(tuán)隊(duì)完成細(xì)胞水平抗病毒的活性評(píng)估，楊海濤/饒子和團(tuán)隊(duì)完成化合物與靶蛋白復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的解析工作。該研究還得到國(guó)家成都新藥安全性評(píng)價(jià)中心的大力支持。

　　中科院上海藥物所與中國(guó)藥科大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生戴文豪、上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所副研究員張兵博士、武漢病毒所碩士研究生姜夏銘和中科院上海藥物所博士生蘇海霞為本文的共同第一作者。

　　該項(xiàng)研究得到了國(guó)家科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)工程院-馬云基金會(huì)、上?？茖W(xué)技術(shù)委員會(huì)、廣西壯族自治區(qū)科技廳以及前沿生物藥業(yè)(南京)股份有限公司的資助。

　　全文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/21/science.abb4489