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J. Med. Chem. 南開大學陳悅教授課題組在抗腦膠質瘤藥物化學領域獲新進展
來源：南開大學新聞網 2020-04-07
導讀：南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院陳悅教授課題組在抗腦膠質瘤藥物化學研究方面獲新進展。他們發(fā)現(xiàn)了一類化合物有望成為新的抗多形性膠質母細胞瘤藥物先導化合物——小白菊內酯二聚體。日前，美國化學會藥物化學領域國際期刊《藥物化學》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表了該團隊的研究工作。
多形性膠質母細胞瘤（GBM）是一種常見的惡性程度最高的腦腫瘤，也是所有腦癌中最難治療的。GBM的復發(fā)率很高，復發(fā)后往往沒有標準療法。GBM的最佳治療藥物是替莫唑胺，也只能延長2.5個月的中位生存期。美國食品藥品管理局（FDA）最近批準的治療復發(fā)GBM藥物貝伐單抗（avastin），也沒有很好地延長中位生存期。因此，迫切需要研發(fā)更為有效、作用機制獨特的抗GBM治療藥物。德國著名生物化學家﹑諾貝爾生理醫(yī)學獎獲得者奧托?瓦伯格（Otto Warburg）發(fā)現(xiàn)：相較于正常成熟細胞，腫瘤細胞會以更高的效率、吸收更多的葡萄糖來產生能量，伴隨產生大量的乳酸，而不通過氧化磷酸化途徑，這種獲取能量的途徑被稱為有氧糖酵解或瓦伯格效應（Warburg效應）。研究人員介紹，丙酮酸激酶M2（PKM2）是參與Warburg效應的關鍵酶，并在GBM等多種腫瘤中高表達。PKM2的二聚體和四聚體之間存在一種動態(tài)平衡，二聚體PKM2主要存在于腫瘤細胞的細胞核中，在腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移中起關鍵作用。激活PKM2可誘導四聚體的形成，降低Warburg效應，同時減少二聚體PKM2的入核。因此，激活PKM2被認為是治療腫瘤的新型有效策略。
藥物化學Supplementary Cover呈現(xiàn)該研究工作南開大學陳悅教授課題組發(fā)明的抗腦膠質瘤新藥ACT001，已經獲得美國二期臨床試驗批準，并且獲得歐洲、美國“孤兒藥”資格認定，未來該藥在歐美的臨床試驗，將享受當地藥監(jiān)部門一攬子的扶持政策。最近，陳悅教授團隊在抗腦膠質瘤藥物化學研究方面又取得新的進展。他們篩選發(fā)現(xiàn)，吉瑪烷型倍半萜內酯類天然產物小白菊內酯對PKM2具有一定的激活活性，以小白菊內酯為原料，設計合成了一系列小白菊內酯二聚體，并研究了它們對PKM2的激活作用、作用機制及其體內外抗GBM活性。研究發(fā)現(xiàn)，以二乙二醇為接頭的二聚體是較好的PKM2激活劑，且化合物能顯著抑制U118等GBM細胞的增殖和轉移，并誘導其凋亡。機制研究表明，二聚體并不影響PKM2的表達，而是通過促進PKM2四聚體的形成，抑制PKM2的入核，進而抑制STAT3信號通路。PKM2基因敲低實驗表明，二聚體的抗GBM活性依賴于PKM2的存在?；谡n題組前期研發(fā)的候選藥物ACT001的策略，將化合物轉化為其前藥化合物，化合物能顯著抑制異種移植GBM腫瘤的生長。圖為小白菊內酯二聚體通過激活pkm2（丙酮酸激酶m2）抑制多形性膠質母細胞瘤“我們發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)化合物可能成為新的抗GBM藥物先導化合物，課題組將在此基礎上進一步優(yōu)化，提高其成藥性，為進一步研發(fā)新型抗GBM藥物奠定基礎。”課題組成員張泉副教授說。據了解，南開大學藥學院青年教師丁亞輝博士為論文第一作者，陳悅教授、張泉副教授、李靜副教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、國家自然科學基金-廣東聯(lián)合基金、天津市自然基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務費的支持。論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01328
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