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在天然產(chǎn)物全合成研究中，發(fā)展簡(jiǎn)潔、高效的合成策略以實(shí)現(xiàn)多個(gè)家族天然產(chǎn)物及其類(lèi)似物的快速合成，對(duì)于滿(mǎn)足新藥研發(fā)對(duì)化合物種類(lèi)和量的需求具有重要的意義，因而受到合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。此前，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室桂敬漢課題組通過(guò)發(fā)展仿生和發(fā)散式合成策略以10-12步反應(yīng)完成了十個(gè)甾體天然產(chǎn)物cyclocitrinols的合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021）。近日，該課題組再次通過(guò)發(fā)展高效的合成策略完成了二萜天然產(chǎn)物wickerols（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4690）和降三萜天然產(chǎn)物propindilactone G（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5007）的合成。 

Wickerols A和B是2012年由O？mura和Shiomi等人從真菌中提取得到的二萜天然產(chǎn)物，其中wickerol A具有較好的抗甲型H1N1流感病毒活性（IC50 0.07 μg/mL）。這類(lèi)天然產(chǎn)物具有高度密集的6-5-6-6四環(huán)骨架結(jié)構(gòu)（包括一個(gè)船式構(gòu)象的六元環(huán)），同時(shí)其官能團(tuán)較少，幾乎可以看作是碳?xì)浠衔?，因此其化學(xué)合成極具挑戰(zhàn)。目前僅紐約大學(xué)Dirk Trauner課題組在2017年報(bào)道了wickerol A的首次全合成。 

鑒于wickerols A和B結(jié)構(gòu)上的差別，桂敬漢課題組以商業(yè)可得的谷內(nèi)酯（sitolactone）為原料，發(fā)展了一條高效的合成路線完成了這兩個(gè)天然產(chǎn)物的發(fā)散式合成（圖1）：他們首先通過(guò)二碘化釤介導(dǎo)的烯丙基醋酸酯-酮還原環(huán)化反應(yīng)高選擇性構(gòu)建了三環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，隨后通過(guò)Claisen重排反應(yīng)立體專(zhuān)一性地構(gòu)建C5a和C6位兩個(gè)連續(xù)的手性中心，得到發(fā)散式合成的共同中間體。該關(guān)鍵中間體分別通過(guò)分子內(nèi)烷基化和aldol反應(yīng)等關(guān)鍵步驟即以總計(jì)16和15步反應(yīng)完成了wickerols A和B的合成。博士研究生鄧嘉晨為該工作所發(fā)表論文的第一作者。 

　　圖1. 二萜天然產(chǎn)物wickerol A和B的發(fā)散式合成 

五味子科植物是一類(lèi)具有重要藥用價(jià)值的藥材，通常具有護(hù)肝、抗衰老及保護(hù)心腦血管等作用。Propindilactone G是中科院昆明植物所的孫漢董團(tuán)隊(duì)于2008年從五味子中分離得到的降三萜天然產(chǎn)物。從結(jié)構(gòu)上看，它具有獨(dú)特的5/5/7/6/5并環(huán)體系、一個(gè)高氧化態(tài)的丁烯酸內(nèi)酯側(cè)鏈和10個(gè)手性中心。目前，僅北京大學(xué)的楊震課題組在2015年報(bào)道了該天然產(chǎn)物的首次全合成。 

受孫漢董等人提出的生源合成假說(shuō)的啟發(fā)，桂敬漢課題組最近完成了該天然產(chǎn)物的仿生合成研究（圖2）。他們以劍麻皂苷元降解的內(nèi)酯為原料，首先通過(guò)Breslow和Suárez遠(yuǎn)程碳-氫自由基官能團(tuán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)在甾體C9和C19位的選擇性氧化，隨后利用Wagner-Meerwein重排反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了甾體B環(huán)的擴(kuò)環(huán)。由于新生成的擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物中C10位叔醇的手性中心與天然產(chǎn)物相反，他們巧妙地利用了分子內(nèi)過(guò)氧官能團(tuán)參與的取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了該手性中心的翻轉(zhuǎn)。所得的過(guò)氧中間體經(jīng)過(guò)仿生的轉(zhuǎn)移酯化-氧雜Michael加成反應(yīng)便高效地構(gòu)建了天然產(chǎn)物核心的5/5/7三環(huán)骨架，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)引入天然產(chǎn)物的側(cè)鏈即完成了降三萜propindilactone G的合成。博士研究生王宇和陳波為該工作所發(fā)表論文的共同第一作者。 

　　圖2. 降三萜天然產(chǎn)物propindilactone G的仿生合成 　　  

　　上述研究工作得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（B類(lèi)）、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等資助。