- 首頁
- 資訊
中國藥科大學趙靈之、彭娟娟團隊在Science Advances發(fā)表最新研究成果
來源：中國藥科大學 2020-03-23
導讀：近日，中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院趙靈之、彭娟娟團隊在美國科學促進會（AAAS）出版的期刊Science Advances（影響因子12.804）發(fā)表最新研究成果——MTH1 Inhibitor Amplifies the Lethality of Reactive Oxygen Species to Tumor in Photodynamic Therapy。第一通訊單位為中國藥科大學，中國藥科大學趙靈之研究員與博士研究生李君耀為本文共同第一作者，趙靈之研究員、彭娟娟研究員與新加坡南洋理工大學趙彥利教授為共同通訊作者。
該研究將MTH1的小分子抑制劑TH588作為化療藥物，與光敏劑Ce6共同負載于納米載體中，實施化療與光動力學療法（PDT）的聯(lián)合治療。通過兩者的協(xié)同作用，在乏氧的實體瘤中獲得了更佳的治療效果。
PDT是一種臨床癌癥療法。該療法利用特定波長的光激發(fā)位于腫瘤部位的光敏劑，將低反應活性的氧氣轉化為高活性的單線態(tài)氧，產(chǎn)生的活性氧（ROS）可對細胞內的生物分子造成氧化損傷，從而將癌細胞殺死。PDT可以利用光照精確調控治療區(qū)域，因此可以針對病灶進行高選擇性的治療。由于腫瘤的代謝旺盛，血供不足等原因，導致腫瘤組織具有乏氧微環(huán)境。作為一種依賴氧氣進行治療的手段，這一天然缺陷限制了PDT的療效。ROS對癌細胞造成損傷的機制之一是氧化dNTP池中的核苷酸，被氧化的核苷酸會“滲透”進DNA中，引起DNA錯配，繼而誘發(fā)凋亡。焦磷酸酶MutT homolog 1（MTH1）可以水解并清除癌細胞中的氧化核苷酸，避免其參與DNA合成，從而對抗ROS導致的凋亡。MTH1是癌細胞抵抗氧化損傷的關鍵蛋白，而在正常細胞中為非必需蛋白，因此可以作為癌癥治療的靶點。此前曾有報道利用MTH1的一系列小分子抑制劑作為化療藥物。針對乏氧微環(huán)境限制PDT療效的問題，傳統(tǒng)的解決方法是設計氧氣載體隨光敏劑一同遞送入腫瘤，以提供額外的“彈藥”，然而治療中產(chǎn)生的過量單線態(tài)氧可能會對瘤周組織造成傷害。要在不產(chǎn)生額外ROS的前提下改善PDT對乏氧腫瘤的療效，也可另辟蹊徑，設法提高ROS對腫瘤的殺傷效率。作為MTH1的抑制劑，TH588可以作為PDT的增敏劑，癌細胞經(jīng)TH588敏化后，產(chǎn)生的ROS可以氧化dNTP池中的鳥嘌呤核苷酸，生成的8-氧鳥嘌呤核苷酸能夠引發(fā)DNA錯配，進而誘導癌細胞凋亡。細胞實驗結果表明，二者的聯(lián)合治療在各種不同的癌細胞株都體現(xiàn)出協(xié)同效應，其凋亡率相比單純的化療或PDT都有顯著提高。在實施聯(lián)合治療處理后，癌細胞的核DNA與線粒體DNA中都可以檢測到明顯的錯配。凋亡與抗凋亡蛋白的表達結果驗證了其通過p53介導的凋亡通路導致細胞凋亡的機理。動物實驗的結果證實，聯(lián)合治療可以更有效地利用乏氧的實體腫瘤內有限的氧氣，明顯改善PDT的療效。MTH1抑制劑與PDT的腫瘤聯(lián)合治療并非將不同的治療方法進行簡單堆砌，而是將兩者的優(yōu)勢進行有機的結合。TH588抑制了癌細胞對ROS的防御能力，而PDT中產(chǎn)生的大量ROS可以更高效地誘發(fā)凋亡，從而發(fā)揮了協(xié)同效應，即便在乏氧的腫瘤微環(huán)境中也能獲得更佳的療效。這一研究成果改善了光動力學療法的療效，為設計癌癥聯(lián)合治療提供了新的思路。該研究獲得了國家自然科學基金青年項目（81702998、81701766）以及新加坡國家研究基金會基金（NRF-NRFI2018-03）新加坡科技研究局AME IRG基金（A1883c0005）等的資助。原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/10/eaaz0575
聲明：化學加刊發(fā)或者轉載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益，請作者持權屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時更正、刪除，謝謝。 電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
