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      真菌感染對人類和其他生物的生存和健康影響深遠。據統(tǒng)計，目前全球每年死于真菌感染的人數超過160 萬人，而導致物種滅絕事件有高達70%可追溯至真菌感染。此外，全球每年因真菌感染導致的作物減產超過1.25 億噸，相當于全球12%人口的口糧。因此，如何有效防治病原真菌感染成為醫(yī)學、生態(tài)、農業(yè)和經濟領域的重大公共問題。

真菌細胞中可作為藥物靶點的基因和蛋白與大多數植物和哺乳動物的同源性很高，且現有的抗真菌藥物均面臨著耐藥性問題，因此研發(fā)抗真菌藥物成為藥物研究中一個難點和熱點。Fenpicoxamid是陶氏益農最新研發(fā)的一種新型半合成吡啶酰胺類農用殺菌劑，其被真菌吸收后可在體內重新轉化為UK-2A。UK-2A可以特異性抑制電子傳遞鏈Q1泛醌，阻斷線粒體呼吸作用進而實現毒殺作用，且無交叉耐藥性。因此，基于UK-2A分子骨架進行更深層次的藥物開發(fā)具有很好的前景。但由于UK-2A結構復雜，通過化學方法對其進行改造和修飾面臨著很大的困難。

鑒于UK-2A的重要價值以及化學修飾的難點，瞿旭東課題組設計了一條高效的生物合成策略，實現對UK-2A藥效官能團C3-吡啶甲酸結構的定向改造。首先通過體外酶學活性測試解析了UK-2A藥效團C3-吡啶甲酸的形成機制；其次對該結構單元活化起到關鍵作用的UkaF蛋白進行了詳細的分析，闡明了其具有極高的底物容忍性，能夠識別天然底物3’-羥基吡啶甲酸以外的13種水楊酸類前體；在此基礎上，再通過體外全合成的方法將13種底物悉數引入UK-2A分子骨架中，首次實現了UK-2A的C3官能團的定向改造，并合成出了14種新型衍生物。這部分工作是UK-2A生物研究的一大步飛躍，為后續(xù)進一步開發(fā)出新一代抗真菌藥物奠定了堅實的基礎。

瞿旭東課題組致力于利用生物合成技術發(fā)展惰性分子骨架的高效合成方法。目前該團隊正在此基礎上進一步結合活性篩選等研究開發(fā)新型抗真菌藥物。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.9b00387