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圖1. 4TPA-BQ用于時(shí)間依賴性光動(dòng)力治療示意圖（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來(lái)，光動(dòng)力治療(PDT)已成為對(duì)抗病原菌的一種有前途的方法，同時(shí)也是治療癌癥的一種強(qiáng)有力的臨床方案。PDT利用光敏劑(PS)使得內(nèi)源性分子氧在光照下產(chǎn)生破壞性單線態(tài)氧或其它活性氧(ROS)。因此，結(jié)合PS和光照射的優(yōu)點(diǎn)，PDT與傳統(tǒng)治療方式相比具有非侵襲性、無(wú)耐藥性、低細(xì)胞毒性、選擇性靶向、時(shí)空精確性和協(xié)同效應(yīng)等顯著優(yōu)勢(shì)。熒光引導(dǎo)PDT (FL-PDT)以其獨(dú)特的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)在PDT研究領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，受到了越來(lái)越多的關(guān)注。PS是FL-PDT的關(guān)鍵成分，對(duì)治療效果起著決定性的作用。然而，大多數(shù)傳統(tǒng)的有機(jī)PS在生物系統(tǒng)中都遇到了聚集熒光淬滅(ACQ)的問(wèn)題，導(dǎo)致熒光弱和ROS生成率低。幸運(yùn)的是，聚合誘導(dǎo)發(fā)射(AIE)現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)方便的解決方案。與ACQ發(fā)光體不同，AIE發(fā)光材料在稀溶液中發(fā)射能力較弱。但是，由于分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)(RIM)的限制機(jī)制，它們?cè)诰奂癄顟B(tài)下表現(xiàn)出較強(qiáng)的發(fā)射和ROS生成。因此，基于AIE的PS在PDT領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。目前需要解決的問(wèn)題是不改變PS的分子結(jié)構(gòu)的情況下僅微調(diào)外部環(huán)境來(lái)實(shí)現(xiàn)靶標(biāo)調(diào)整。受anion-π⁺相互作用啟發(fā)，唐本忠、王建國(guó)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于AIE的PS（4TPA-BQ），實(shí)現(xiàn)了只改變單個(gè)PS外部環(huán)境就可以靶標(biāo)調(diào)整。

作者以4,4'-(1,2-ethynediyl) bis[N,N-diphenylbenzenamine] 為原料，通過(guò)Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)一步合成4TPA-BQ。在合成4TPA-BQ之后，分析了各種溶劑對(duì)4TPA-BQ發(fā)光的影響。為了深入了解4TPA-BQ的AIE特征，作者通過(guò)緩慢蒸發(fā)得到了4TPA-BQ在氯仿/己烷混合物中的單晶。對(duì)單晶的分析結(jié)果顯示: 六氟磷酸陰離子的氟原子和帶正電的苯并喹啉核之間的anion-π⁺相互作用距離為3.063 ?，能量為-61.68 kJ/mol。這阻礙了晶體中發(fā)生π-π堆積，從而避免熒光淬滅。此外，在晶格中還發(fā)現(xiàn)了F-H相互作用的分子內(nèi)氫鍵和分子間氫鍵，有效地限制了苯環(huán)的旋轉(zhuǎn)，從而使晶格結(jié)構(gòu)被固定。TPA基團(tuán)和苯并喹啉核之間存在較大的二面角，這避免了不利于發(fā)光的π-π相互作用。以上結(jié)果表明，因此,anion-π⁺相互作用與高度扭曲的分子構(gòu)象有利于4TPA-BQ的AIE特征。

作者在論證了anion-π⁺相互作用對(duì)4TPA-BQ 的AIE性質(zhì)的影響之后，接著深入研究了4TPA-BQ產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力。他們將N, N’-di(2,3-dihydroxypropyl)-9,10-anthracenedipropanamide (DHPA)作為單線態(tài)氧指示劑，分別測(cè)試了DHAP在單一溶液和4TPA-BQ聚集液中的紫外吸收，同時(shí)還與另外兩種已經(jīng)用于PDT的PS（Ce6和RB）對(duì)比。結(jié)果表明在4TPA-BQ溶液中，DHAP劇烈含量下降，且比在 Ce6和RB溶液中下降得多。這說(shuō)明4TPA-BQ不僅可以產(chǎn)生單線態(tài)氧而且產(chǎn)生效率高。除此之外，他們還通過(guò)其他實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了4TPA-BQ產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力十分優(yōu)秀。

 圖4.不同光敏劑溶液中DHAP的相對(duì)吸收及分解率（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

4TPA-BQ通過(guò)聚集誘導(dǎo)發(fā)光產(chǎn)生單線態(tài)氧得到證實(shí)后，作者研究了4TPA-BQ對(duì)細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞的靶向性及清除效果。作者預(yù)想4TPA-BQ表面有正電荷，，可以通過(guò)靜電相互作用靶向到細(xì)胞和細(xì)菌。共聚焦圖像表明，4TPA-BQ對(duì)細(xì)菌有熒光信號(hào)而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有信號(hào)，這證明了4TPA-BQ的靶向性。

受到靶向性的鼓舞，作者進(jìn)一步研究4TPA-BQ的抗菌能力和細(xì)胞毒性。數(shù)據(jù)顯示，4TPA-BQ殺菌能力極強(qiáng)，對(duì)耐藥菌也有70%的清除作用，而對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有毒性。作者還將正常細(xì)胞和細(xì)菌一同孵育獲取共聚焦圖像，圖像進(jìn)一步證明了4TPA-BQ可以區(qū)分細(xì)菌和正常細(xì)胞，并殺死細(xì)菌。在體外研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，作者對(duì)4TPA-BQ在體內(nèi)的細(xì)菌清除作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)成功證明4TPA-BQ在白光照射下具有良好的抗菌作用，可顯著促進(jìn)創(chuàng)面愈合過(guò)程。

作者研究發(fā)現(xiàn)與正常細(xì)胞相比，在HeLa細(xì)胞中4TPA-BQ的熒光更強(qiáng)更明顯。通過(guò)控制4TPA-BQ與細(xì)胞的孵育時(shí)間，作者發(fā)現(xiàn)孵育12 h,4TPA-BQ可通過(guò)PDT過(guò)程清除癌細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性。

 圖7. 孵育12 h對(duì)腫瘤的清除情況（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：唐本忠院士和內(nèi)蒙古大學(xué)王建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的光敏劑。該光敏劑是基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光設(shè)計(jì)的，并且通過(guò)靜電吸引與疏水效應(yīng)的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)靶向性。首次實(shí)現(xiàn)了只改變外部條件，單個(gè)光敏劑就可對(duì)多靶標(biāo)進(jìn)行光動(dòng)力治療。

撰稿人：犟子柳