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硫葉立德的生成手段主要包括兩種：分別是強(qiáng)堿條件下硫鎓離子的去質(zhì)子化及硫醚與金屬卡賓的反應(yīng)（Scheme. 1a）。此外，親核試劑對(duì)硫鎓離子的共軛加成也能夠生成硫葉立德，Aggarwal等人以氨基醇為親核試劑，發(fā)展了一種基于硫葉立德中間體合成嗎啉類化合物的方法（Scheme. 1b, Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 3784.）。硫苷作為糖化學(xué)中最重要的給體之一，不僅能直接被活化，與受體發(fā)生糖苷化反應(yīng)；還可以通過(guò)水解生成半縮醛再被轉(zhuǎn)化為其他糖基給體，具有“進(jìn)可攻，退可守”的特點(diǎn)。此前，活化硫苷通常需要當(dāng)量甚至過(guò)量的促進(jìn)劑，且不可避免地使反應(yīng)體系呈強(qiáng)酸性，導(dǎo)致其與對(duì)酸敏感的受體兼容性不高。最近，華中科技大學(xué)的萬(wàn)謙教授課題組受Aggarwal等人工作的啟發(fā)，建立了二價(jià)銠與質(zhì)子酸連續(xù)催化的硫苷活化方法，其條件溫和，對(duì)酸耐受性差的脫氧糖與酚類受體等對(duì)反應(yīng)表現(xiàn)出良好的兼容性(Scheme. 1c)。不僅如此，該反應(yīng)還可用于制備其他糖基給體，展現(xiàn)出靈活的適用性，相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，第一作者是萬(wàn)謙教授課題組的孟令奎副教授。

圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先選取4種硫苷給體1a-d，兩種受體2a-b，探究其糖苷化反應(yīng)（Table1）。為了抑制可能的副反應(yīng)——Stevens重排，作者在0 oC下，將硫苷1a、催化劑辛酸銠二聚體（Rh2(oct)4）和4-氯苯基重氮乙酸甲酯3a混合反應(yīng)1小時(shí)，分別以86%及83%收率分離得到水解產(chǎn)物6a及硫醚9，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間后主要產(chǎn)物為氧苷6b，其可能是兩性離子5的重排產(chǎn)物，這證明反應(yīng)歷程中包含硫葉立德中間體。由于硫葉立德中的硫鎓離子被碳負(fù)離子穩(wěn)定，導(dǎo)致其很難離去生成氧鎓離子，作者嘗試在反應(yīng)體系中“一次性”（Procedure A）加入催化量的質(zhì)子酸TfOH·DTBMP捕捉硫葉立德中的碳負(fù)離子。在二價(jià)銠與質(zhì)子酸的連續(xù)催化下，在3當(dāng)量重氮化合物3a存在下，給體1a與受體2a的糖苷化反應(yīng)以89%的收率得到二糖4a，同時(shí)分離得到硫醚7、8、9，其被認(rèn)為是重氮試劑與離去的硫醚發(fā)生Stevens重排的產(chǎn)物。作者因此通過(guò)降低重氮試劑的量以及“分步”（Procedure B）加入試劑的方法確證了他們的想法。隨后，通過(guò)條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)：二糖的生成在無(wú)質(zhì)子酸存在時(shí)受到抑制（entry 3）；稍過(guò)量的給體使糖苷化反應(yīng)收率提升至95%（entry 4）；苯硫苷是最優(yōu)的給體，同時(shí)異頭位構(gòu)型對(duì)反應(yīng)效率無(wú)影響（entry5-7）；當(dāng)受體為一級(jí)羥基2b時(shí)，作者以81%的收率得到羥基插入卡賓的產(chǎn)物10（entry 8），此時(shí)，采用“分步”法能以優(yōu)異收率得到目標(biāo)二糖4b（entry 9）。這說(shuō)明，當(dāng)受體活性較高時(shí)，“分步”操作兼容性更好。

圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

作者基于實(shí)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道提出了如下反應(yīng)機(jī)理（Scheme2）：在第一催化循環(huán)中，二價(jià)銠與3a首先反應(yīng)生成銠卡賓物種A，其接受給體中硫原子的進(jìn)攻生成葉立德B并再生催化劑，隨后B進(jìn)入第二催化循環(huán)；在第二循環(huán)中，B中的碳負(fù)離子被質(zhì)子酸捕獲生成硫鎓離子C，其為氧鎓離子的可能前體；氧鎓離子及其相關(guān)中間體隨后接受受體進(jìn)攻生成糖苷化產(chǎn)物，同時(shí)釋放并補(bǔ)償?shù)诙呋h(huán)中消耗的質(zhì)子完成催化循環(huán)。這種原料與產(chǎn)物的“消耗”與“補(bǔ)償”使該反應(yīng)在極溫和的條件下進(jìn)行，也為利用該方法合成對(duì)酸不穩(wěn)定糖苷化產(chǎn)物提供了可能。

圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

作者接著對(duì)反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察，作者首先嘗試了包含多種糖及保護(hù)基的armed和superarmed硫苷給體（Table2），其中，大部分糖苷化通過(guò)“一次性”的操作方法能高效形成糖苷鍵，包括亞芐基縮醛、硅基、對(duì)甲氧基苯基、碘等在糖化學(xué)中常用的保護(hù)基顯示出完全的兼容性；對(duì)酸敏感的底物也可以實(shí)現(xiàn)糖苷鍵的構(gòu)建，如6-脫氧糖苷（4g-h, 4l, 4n-o, 4q-r）、2-脫氧糖苷（4i-l）、2,6-二脫氧-L-巖藻糖苷（4l, 4k）都可以完成糖苷鍵的構(gòu)建。該方法還可用于酚苷及酚苷型糖基給體的制備，其中，化合物4q是江西師范大學(xué)孫建松研究員發(fā)展的MPEP糖基給體（J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 12736.），4r是中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所俞飚研究員發(fā)展的EPP糖基給體（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 4806.），其能在NIS及TMSOTf促進(jìn)下被活化，底物4o及4p分別為其潛活化形式，受限于這些給體的高活潑性，此前其合成通常需要多步，而該方法可以一步將硫苷轉(zhuǎn)化為糖基給體。同時(shí)，俞飚研究員發(fā)展的可在溫和條件下被一價(jià)金催化活化的甘露糖鄰炔基苯甲酸酯給體4s則完全以α-構(gòu)型得到，俞飚研究員（Chem. Eur. J.2015, 21, 8771?8780.Org. Biomol. Chem.2016, 14, 1536.）和中國(guó)海洋大學(xué)李明教授（J. Org. Chem.2015, 80, 4164.）分別發(fā)現(xiàn)α-構(gòu)型的鄰炔基苯甲酸酯有利于構(gòu)建糖化學(xué)中最有挑戰(zhàn)性的糖苷鍵之一——β-甘露糖苷鍵，而此前合成甘露糖鄰炔基苯甲酸酯的方法通常生成混合構(gòu)型的產(chǎn)物，因此該方法有望簡(jiǎn)化β-甘露糖苷鍵的構(gòu)建前的異構(gòu)體分離程序。同時(shí)，該反應(yīng)提供了將硫苷一步轉(zhuǎn)化為其他給體的簡(jiǎn)潔方法，為其進(jìn)一步的“正交”乃至“一鍋法”糖苷化奠定了基礎(chǔ)。

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作者隨后對(duì)disarmed硫苷進(jìn)行了考察（Table3），硫苷1p在建立的條件下很難被活化，將其異頭位取代基更換為乙硫基1q，能以59%的收率得到原酸酯4t’?？紤]到disarm底物對(duì)酸不敏感，作者使用強(qiáng)酸TfOH并將其增加至20 mol%，此時(shí)生成的原酸酯原位重排以高收率得到糖苷化產(chǎn)物4t及硫醚11。應(yīng)用此方法，二級(jí)羥基受體可以以較高收率完成糖苷化；而高活性或含敏感官能團(tuán)受體（如：一級(jí)羥基、硫醇、糖烯等）需要將給體完全轉(zhuǎn)化為葉立德再加入受體以保證反應(yīng)效率。此外，disarm的鄰炔基苯甲酸酯給體4ze（ABz）戊烯給體4zf，三糖硫苷給體4zh及萬(wàn)謙教授發(fā)展的OTPB給體（Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 14432.）的潛活化形式4zi均可以以該方法得到，證明了該方法的靈活性。

圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)：華中科技大學(xué)萬(wàn)謙教授課題組首次發(fā)展了二價(jià)銠與質(zhì)子酸連續(xù)催化活化硫苷的方法，為這類傳統(tǒng)糖基給體的活化研究提供了新的方向。該方法的顯著特征，即低催化劑負(fù)載和溫和的反應(yīng)條件使對(duì)酸和位阻敏感糖基受體的糖苷化反應(yīng)成為可能。同時(shí)，其能將硫苷靈活轉(zhuǎn)化為其他給體的能力使該反應(yīng)極大豐富了糖類化合物合成的武器庫(kù)。

撰稿人：H. D.