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 圖1. ROS觸發(fā)供體釋放H₂S示意圖（圖片來源：Chem. Sci.）

硫化氫是一種重要的氣體介質(zhì)，可介導(dǎo)多種病理生理過程，近年來以硫化氫為基礎(chǔ)的供體在心血管損傷、神經(jīng)損傷和腸道疾病的治療中得到了廣泛的研究。H₂S水平的調(diào)節(jié)被認(rèn)為具有潛在的治療價(jià)值。然而，由于缺乏調(diào)節(jié)和監(jiān)測(cè)細(xì)胞H₂S水平的有效工具，進(jìn)一步了解H2S的生物學(xué)功能仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。無機(jī)硫化物鹽可以釋放硫化氫，但是釋放過程不可控而且無法進(jìn)行成像，這就限制了其應(yīng)用。盡管化學(xué)家們已經(jīng)報(bào)道了一些合成的有機(jī)H₂S供體，但是這些供體釋放H₂S還缺少有效分析手段。熒光光譜以其強(qiáng)大的時(shí)空采樣能力和較高的靈敏度而備受關(guān)注。H₂S供體釋放H₂S并伴隨著熒光信號(hào)的改變對(duì)復(fù)雜生物系統(tǒng)中硫化氫釋放的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)具有重要意義，但這樣的供體十分少。

為此，馬會(huì)民課題組設(shè)計(jì)了活性氧（ROS）觸發(fā)熒光的H₂S供體（NAB）。 NAB是通過硫代氨基甲酸酯將能與ROS反應(yīng)的芳基硼酸鹽連接到熒光團(tuán)NAH上構(gòu)建出來的。NAB自身的熒光非常弱，一旦與ROS反應(yīng)就會(huì)釋放出硫化羰，最終生成H₂S；釋放硫化羰之后，通過自消除反應(yīng)，生成強(qiáng)熒光物質(zhì)NAH。在合成出NAB之后，馬會(huì)民課題組對(duì)其與ROS反應(yīng)的光譜性質(zhì)進(jìn)行了研究。NAB的最大吸收在300 nm，與ROS響應(yīng)后300 nm 吸收急劇減弱，最大吸收出現(xiàn)在346 nm和405 nm，并且出現(xiàn)577 nm的熒光發(fā)射。NAB與ROS反應(yīng)后的熒光和吸收與NAH的熒光和吸收十分相似。這表明NAB與ROS反應(yīng)后生成了NAH。ESI-MS分析也證實(shí)了這一點(diǎn)。NAB對(duì)ROS響應(yīng)熒光隨時(shí)間的變化表明，NAB可作為可控的H₂S供體。此外，作者還研究了溫度和pH對(duì)NAB與ROS反應(yīng)的影響，以及其他無機(jī)鹽和生物活性物質(zhì)對(duì)NAB的影響。

 圖2. NAB響應(yīng)機(jī)理及光譜性質(zhì)（圖片來源：Chem. Sci.）

為了驗(yàn)證NAB的分解產(chǎn)物在碳酸酐酶的作用下生成H₂S，作者使用亞甲基藍(lán)法測(cè)定H₂S的產(chǎn)生，而產(chǎn)生H₂S的標(biāo)志是出現(xiàn)670 nm的吸收峰。通過該方法確實(shí)是觀測(cè)到了670 nm的吸收峰，并且當(dāng)碳酸酐酶的活性被抑制時(shí)670 nm 的吸收峰減弱。這些結(jié)果證明H₂S的產(chǎn)生。

證實(shí)了H₂S的產(chǎn)生之后，作者對(duì)H₂S在活細(xì)胞中釋放的熒光成像情況進(jìn)行了研究。在外源性ROS（H₂O₂）存在的情況下，隨著時(shí)間的增長(zhǎng)HeLa細(xì)胞越來越亮，而且隨著H₂O₂濃度的增加，細(xì)胞會(huì)更亮，但是在抗氧化劑的存在下，熒光信號(hào)會(huì)減弱。這些結(jié)果證實(shí)了ROS觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)NAB熒光信號(hào)的能力。

圖3. 活細(xì)胞中H₂S釋放成像（圖片來源：Chem. Sci.）

外源性ROS會(huì)觸發(fā)NAB的熒光信號(hào)，釋放H₂S，那么內(nèi)源性的ROS呢？為了評(píng)價(jià)在活細(xì)胞中內(nèi)源性ROS觸發(fā)NAB釋放H₂S的能力，作者選用RAW264.7細(xì)胞作為模型進(jìn)行了研究。RAW264.7細(xì)胞在PMA（一種藥物）誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生大量ROS。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用PMA處理細(xì)胞后，加入NAB,熒光顯著增強(qiáng)。這表明NAB可能在病理ROS水平下釋放H₂S，并在細(xì)胞內(nèi)原位成像。

 圖4. 內(nèi)源性ROS觸發(fā)H₂S釋放成像（圖片來源：Chem. Sci.）

除此之外，馬會(huì)民課題組還發(fā)現(xiàn)NAB有抗細(xì)胞炎癥的保護(hù)作用。由于PMA誘導(dǎo)的炎癥可通過細(xì)胞過度氧化應(yīng)激促進(jìn)細(xì)胞凋亡，H₂S已被發(fā)現(xiàn)可有效緩解炎癥反應(yīng)。當(dāng)PMA誘發(fā)炎癥后，細(xì)胞數(shù)量減少，然而加入NAB后，細(xì)胞數(shù)量會(huì)逐漸恢復(fù)。增大NAB濃度，恢復(fù)所需時(shí)間會(huì)縮短。這些結(jié)果表明NAB可以通過清除H₂O₂從PMA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中解救RAW264.7，并且可以作為潛在的治療前藥。

 圖5. NAB抗PMA誘導(dǎo)的炎癥（圖片來源：Chem. Sci.）

總結(jié)：中科院馬會(huì)民研究團(tuán)隊(duì)合成了首個(gè)活性氧觸發(fā)熒光信號(hào)的H₂S供體。無論是在體外還是細(xì)胞中，該供體都可以釋放H₂S。不同于早前報(bào)道的H₂S供體，該供體可以通過熒光信號(hào)開關(guān)對(duì)H₂S的釋放進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行細(xì)胞成像，此外還具有抗ROS作用。該熒光供體可廣泛應(yīng)用于某些生物系統(tǒng)中H₂S的傳遞和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)研究，并具有作為熒光成像能力的治療前藥的潛力。

撰稿人：犟子柳