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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

多模態(tài)分子成像探針對(duì)推進(jìn)生物醫(yī)學(xué)和臨床研究至關(guān)重要；然而，將磁共振成像(MRI)和近紅外(NIR)熒光協(xié)同結(jié)合的雙型成像探針在惡性腫瘤的早期診斷中還沒有得到滿足。MRI可以生成組織穿透深度無限、空間分辨率高的解剖圖像，促進(jìn)術(shù)前對(duì)深部腫瘤的檢測(cè)；NIR可以產(chǎn)生高靈敏度的圖像，用于檢測(cè)低濃度的腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物和引導(dǎo)腫瘤手術(shù)。盡管已經(jīng)報(bào)道了一些NIR/MRI雙型探針，為分子成像和手術(shù)指導(dǎo)提供了高靈敏度和高空間分辨率，但是其中大多數(shù)探針沒有與腫瘤細(xì)胞相互作用時(shí)也會(huì)響應(yīng)。因此小分子探針能夠在與腫瘤細(xì)胞相互作用時(shí)同時(shí)打開近紅外熒光和MRI信號(hào)，其設(shè)計(jì)仍具有挑戰(zhàn)性。目前還沒有研究開發(fā)出基于小分子的探針，可以在自組裝成納米顆粒（NPs）后激活近紅外熒光和MRI信號(hào)。

南京大學(xué)葉德舉教授課題組設(shè)計(jì)并合成了基于小分子的可活化NIR/MRI雙型探針，該探針通過酶促熒光反應(yīng)和原位自組裝策略用于體內(nèi)成像。該策略利用了ALP的催化活性，這種酶通過持續(xù)的熒光反應(yīng)和原位自組裝促進(jìn)了近紅外熒光的放大，從而增強(qiáng)了MR特性和目標(biāo)組織中的積累。結(jié)果表明，設(shè)計(jì)的可激活雙型探針可以對(duì)皮下ALP陽性腫瘤進(jìn)行無創(chuàng)、高靈敏度、空間分辨率的成像，并在近紅外熒光引導(dǎo)下實(shí)時(shí)切除小鼠原位肝腫瘤。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

ALP激活的雙型探針P-CyFF-Gd包含以下幾個(gè)部分：用ALP識(shí)別的磷酸基團(tuán)（-PO₃H）預(yù)淬滅的近紅外熒光團(tuán)（Cy-Cl）、用于MRI的順磁性螯合物DOTA-Gd和促進(jìn)自組裝的疏水性雙肽Phe-Phe。在-PO₃H 和DOTA-Gd存在的情況下，探針P-CyFF-Gd具有良好的水溶性，沒有熒光并且容易分散到腫瘤部位。在腫瘤部位ALP作用下，P-CyFF-Gd脫去-PO₃H形成CyFF-Gd并產(chǎn)生熒光（710 nm）。CyFF-Gd可以自組裝成納米顆粒。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

合成了探針P-CyFF-Gd之后，葉德舉教授課題組在體外對(duì)探針的去磷酸化、自組裝和NIR/MRI成像情況進(jìn)行了研究。通過HPLC初步確定了P-CyFF-Gd在ALP的作用下去磷酸化形成CyFF-Gd。ALP作用前后，反應(yīng)液紫外和熒光的變化進(jìn)一步證明了ALP對(duì)探針P-CyFF-Gd的響應(yīng)。動(dòng)態(tài)光散射（DLS）和電鏡證明了探針P-CyFF-Gd去磷酸化之后的自組裝。

基于體外研究情況，葉德舉教授課題組將探針P-CyFF-Gd用于活癌細(xì)胞的熒光/磁共振成像。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與體外研究結(jié)果基本一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了闡明P-CyFF-Gd在體內(nèi)成像的能力，葉德舉教授課題組通過皮下注射P-CyFF-Gd，研究了ALP對(duì)活鼠NIR和MR的激活作用。結(jié)果表明,ALP介導(dǎo)的熒光反應(yīng)和原位自組裝能夠有效地激活P-CyFF-Gd并增強(qiáng)探針在ALP相關(guān)腫瘤部位的聚集，從而實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)ALP相關(guān)腫瘤的高效熒光和MR雙成像。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

考慮到ALP介導(dǎo)的熒光反應(yīng)和原位自組裝可促進(jìn)活化納米粒子（NPs）在腫瘤組織中的定位，葉德舉教授課題組還將P-CyFF-Gd應(yīng)用于原位HepG2肝腫瘤切除的可視化指導(dǎo)。術(shù)中小鼠生物發(fā)光成像證實(shí)肝腫瘤切除成功，有力證明P-CyFF-Gd是一種很有前途的指導(dǎo)原位肝腫瘤手術(shù)的分子成像工具。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：南京大學(xué)葉德舉教授課題組報(bào)道了一種將酶介導(dǎo)的熒光反應(yīng)與原位自組裝相結(jié)合的新策略，并應(yīng)用于設(shè)計(jì)一種基于小分子的可激活NIR/MRI雙型探針P-CyFF-Gd，用于ALP活性的實(shí)時(shí)體內(nèi)成像。P-CyFF-Gd可以被內(nèi)源性過表達(dá)的ALP激活，產(chǎn)生膜定位的組裝納米粒子(NPs)，同時(shí)增強(qiáng)近紅外熒光(> 70倍，710 nm)和r1相對(duì)系數(shù)(約2.3倍)，可以實(shí)時(shí)、高靈敏度、高空間分辨率成像和定位活腫瘤細(xì)胞和小鼠的ALP活性。P-CyFF-Gd還可以描繪原位肝腫瘤病灶，便于術(shù)中高效實(shí)時(shí)、圖像引導(dǎo)的腫瘤組織切除。該策略將熒光反應(yīng)激活的近紅外熒光和原位自組裝激活的MRI結(jié)合起來，促進(jìn)ALP活性成像，可用于設(shè)計(jì)其他可激活的雙型探針，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)成像酶活性和位置。這種策略還可以作為一種通用性的方法，用于構(gòu)建其他生物標(biāo)志物激活的NIR熒光/MRI雙模態(tài)小分子影像探針，應(yīng)用于疾病的診斷和影像引導(dǎo)的疾病治療。

撰稿人：犟子柳