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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

多模態(tài)分子成像探針對推進生物醫(yī)學和臨床研究至關重要；然而，將磁共振成像(MRI)和近紅外(NIR)熒光協(xié)同結合的雙型成像探針在惡性腫瘤的早期診斷中還沒有得到滿足。MRI可以生成組織穿透深度無限、空間分辨率高的解剖圖像，促進術前對深部腫瘤的檢測；NIR可以產生高靈敏度的圖像，用于檢測低濃度的腫瘤相關生物標志物和引導腫瘤手術。盡管已經報道了一些NIR/MRI雙型探針，為分子成像和手術指導提供了高靈敏度和高空間分辨率，但是其中大多數探針沒有與腫瘤細胞相互作用時也會響應。因此小分子探針能夠在與腫瘤細胞相互作用時同時打開近紅外熒光和MRI信號，其設計仍具有挑戰(zhàn)性。目前還沒有研究開發(fā)出基于小分子的探針，可以在自組裝成納米顆粒（NPs）后激活近紅外熒光和MRI信號。

南京大學葉德舉教授課題組設計并合成了基于小分子的可活化NIR/MRI雙型探針，該探針通過酶促熒光反應和原位自組裝策略用于體內成像。該策略利用了ALP的催化活性，這種酶通過持續(xù)的熒光反應和原位自組裝促進了近紅外熒光的放大，從而增強了MR特性和目標組織中的積累。結果表明，設計的可激活雙型探針可以對皮下ALP陽性腫瘤進行無創(chuàng)、高靈敏度、空間分辨率的成像，并在近紅外熒光引導下實時切除小鼠原位肝腫瘤。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

ALP激活的雙型探針P-CyFF-Gd包含以下幾個部分：用ALP識別的磷酸基團（-PO₃H）預淬滅的近紅外熒光團（Cy-Cl）、用于MRI的順磁性螯合物DOTA-Gd和促進自組裝的疏水性雙肽Phe-Phe。在-PO₃H 和DOTA-Gd存在的情況下，探針P-CyFF-Gd具有良好的水溶性，沒有熒光并且容易分散到腫瘤部位。在腫瘤部位ALP作用下，P-CyFF-Gd脫去-PO₃H形成CyFF-Gd并產生熒光（710 nm）。CyFF-Gd可以自組裝成納米顆粒。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

合成了探針P-CyFF-Gd之后，葉德舉教授課題組在體外對探針的去磷酸化、自組裝和NIR/MRI成像情況進行了研究。通過HPLC初步確定了P-CyFF-Gd在ALP的作用下去磷酸化形成CyFF-Gd。ALP作用前后，反應液紫外和熒光的變化進一步證明了ALP對探針P-CyFF-Gd的響應。動態(tài)光散射（DLS）和電鏡證明了探針P-CyFF-Gd去磷酸化之后的自組裝。

基于體外研究情況，葉德舉教授課題組將探針P-CyFF-Gd用于活癌細胞的熒光/磁共振成像。實驗結果與體外研究結果基本一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了闡明P-CyFF-Gd在體內成像的能力，葉德舉教授課題組通過皮下注射P-CyFF-Gd，研究了ALP對活鼠NIR和MR的激活作用。結果表明,ALP介導的熒光反應和原位自組裝能夠有效地激活P-CyFF-Gd并增強探針在ALP相關腫瘤部位的聚集，從而實現(xiàn)了體內ALP相關腫瘤的高效熒光和MR雙成像。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

考慮到ALP介導的熒光反應和原位自組裝可促進活化納米粒子（NPs）在腫瘤組織中的定位，葉德舉教授課題組還將P-CyFF-Gd應用于原位HepG2肝腫瘤切除的可視化指導。術中小鼠生物發(fā)光成像證實肝腫瘤切除成功，有力證明P-CyFF-Gd是一種很有前途的指導原位肝腫瘤手術的分子成像工具。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：南京大學葉德舉教授課題組報道了一種將酶介導的熒光反應與原位自組裝相結合的新策略，并應用于設計一種基于小分子的可激活NIR/MRI雙型探針P-CyFF-Gd，用于ALP活性的實時體內成像。P-CyFF-Gd可以被內源性過表達的ALP激活，產生膜定位的組裝納米粒子(NPs)，同時增強近紅外熒光(> 70倍，710 nm)和r1相對系數(約2.3倍)，可以實時、高靈敏度、高空間分辨率成像和定位活腫瘤細胞和小鼠的ALP活性。P-CyFF-Gd還可以描繪原位肝腫瘤病灶，便于術中高效實時、圖像引導的腫瘤組織切除。該策略將熒光反應激活的近紅外熒光和原位自組裝激活的MRI結合起來，促進ALP活性成像，可用于設計其他可激活的雙型探針，實現(xiàn)實時成像酶活性和位置。這種策略還可以作為一種通用性的方法，用于構建其他生物標志物激活的NIR熒光/MRI雙模態(tài)小分子影像探針，應用于疾病的診斷和影像引導的疾病治療。

撰稿人：犟子柳