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鐵是人體必需的元素，鐵離子在多種代謝過程中發(fā)揮著重要作用。Fe(III)也與腫瘤的惡性行為密切相關。鐵穩(wěn)態(tài)影響巨噬細胞分化和極化，抑制或促進腫瘤生長。鐵離子還能夠誘導產生活性氧（ROS），過量的的鐵離子會上調ROS，導致癌細胞死亡，即鐵死亡。這種腫瘤抑制效果為外源性Fe(III)用于腫瘤治療提供了可能性。除了在抗癌癥上的應用，Fe(III)還能用于MRI。因此，進行精細設計，獲得適合于腫瘤微環(huán)境釋放Fe(III)的可激活探針，以增強MRI，提高腫瘤的治療效果十分必要。

中科院化學研究所高明遠、侯毅課題組研制了一種基于配位不飽和Fe(III)的納米探針用于增強MRI，提高腫瘤治療效果。由于Fe(III)具有復雜和多重的功能，因此必須對Fe(III)的釋放進行仔細的監(jiān)測。為此，采用上轉換納米顆粒(UCNP)作為GA-Fe(III)絡合物生長的核心，所得探針記為UCNP@GA-Fe(III)。

圖1. UCNP@GA-Fe(III)探針在MRI上的激活功能及其涉及多個通路的治療功能（圖片來源：Angew . Chem. Int. Ed.）

經靜脈注射后，納米探針與轉鐵蛋白結合，增強腫瘤靶向性，通過受損血管，在腫瘤區(qū)域積聚。一旦通過轉鐵蛋白受體介導被腫瘤攝取，配位不飽和的探針外殼就會被低腫瘤微環(huán)境pH激活，因此Fe(III)離子的d-電子自旋方向被重新排列，從而增強了MRI的T₁效應。釋放的Fe(III)也可以通過上調ROS加速腫瘤細胞的死亡，而探針表面殘留的GA-Fe(III)在激光照射下作為加熱中心用于光熱治療（PTT）。同時，通過比較UCNP不同發(fā)射線在體內的衰減情況，光學監(jiān)測Fe(III)的釋放過程。因此，高明遠、侯毅課題組設計的納米探針集成了可激活的磁共振成像能力，Fe(III)的治療功能和GA-Fe(III)的PTT效應。

UCNP@GA-Fe(III)納米探針的電鏡結果顯示GA-Fe(III)絡合物表面有效地提高了UCNPs的粒徑，而動態(tài)光散射(DLS)數據進一步證實了GA-Fe(III)絡合物涂層的均勻性。此外，紅外光譜也證實了UCNP@GA-Fe(III)的結構。在驗證了UCNP@GA-Fe(III)探針的結構之后，作者對酸性環(huán)境有利于釋放Fe(III)進行了研究。電鏡結果顯示，酸性條件下納米顆粒表面粗糙。這恰好說明了Fe(III)的釋放。紫外吸收表明UCNPs是酸性依賴的。

圖2. UCNP@GA-Fe(III)探針和pH觸發(fā)的Fe(III)釋放（圖片來源：Angew . Chem. Int. Ed.）

無論是成像還是治療，腫瘤特異性靶向能力都是非常需要的。共聚焦熒光顯微鏡圖像表明UCNP@GA-Fe(III)探針對腫瘤細胞有非常好的特異性親和力。進一步結果表明，之所以有這種特異親和力，是因為UCNP@GA-Fe(III)探針能夠從血清中吸收不飽和轉鐵蛋白(uTf)。理想的腫瘤靶向治療藥物應該對腫瘤細胞有毒，但對正常組織無毒或低毒。因此，作者進行了MTT試驗，結果表明UCNP@GA-Fe(III)探針對癌細胞有很強的細胞毒性，配位不飽和Fe(III)具有誘導鐵中毒的能力。鐵中毒是由于過量攝取鐵離子而導致細胞內ROS水平升高，從而破壞細胞器。ROS的共聚焦成像顯示UCNP@GA-Fe(III)處理的細胞ROS的水平升高。

圖3. UCNP@GA-Fe(III)探針的靶向性，毒性，和對ROS的影響（圖片來源：Angew . Chem. Int. Ed.）

隨后，作者以LS180人結直腸癌異種移植BALB/c裸鼠為動物模型，進行MR成像研究。結果表明經尾靜脈注射的UCNP@GA-Fe(III)探針在體內具有明顯的腫瘤靶向性。通過475 nm和802 nm兩種通道記錄的UCL信號非常可靠，可以用于光學監(jiān)測體內Fe ³⁺的釋放，甚至可以根據I₄₇₅ /I₈₀₂繪制Fe³⁺的釋放圖譜。

圖4. 體內腫瘤的MR和上轉換發(fā)光成像（圖片來源：Angew . Chem. Int. Ed.）

基于MR和UCL成像的研究結果，作者進一步研究了UCNP@GA-Fe(III)探針對腫瘤的綜合治療效果。結果清楚地表明，與接受PBS和紫杉醇(PTX)治療的對照組相比，UCNP@GA-Fe(III)探針具有明顯的腫瘤抑制作用。

圖5. UCNP@GA-Fe(III)探針的治療效果（圖片來源：Angew . Chem. Int. Ed.）

總結：中科院化學研究所高明遠、侯毅課題組基于腫瘤微環(huán)境pH觸發(fā)的Fe³⁺釋放，制備了一種可激活的MR成像探針，用于增強MRI和腫瘤治療。在該研究中，反鐵磁耦合的引入使得可以通過pH引發(fā)的Fe-O-Fe結構的破壞和Fe³⁺的釋放來提高T1成像效果；而配位不飽和鐵(III)引入后形成的絡合物，很好地調節(jié)了Fe³⁺的釋放動力學從而增強體內腫瘤的MR成像；UCNPs作為探針載體，使非侵入性監(jiān)測Fe³⁺的釋放成為可能?？傊?，基于配位不飽和Fe(III)的可激活探針，它可能對腫瘤的敏感成像和有效治療有用，而探針的精細設計為監(jiān)測外源性Fe³⁺在治療診斷應用中的釋放提供了一個新的平臺。

撰稿人：犟子柳