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藥物誘導的肝損傷（DILI）是典型的病理例子，該病理產(chǎn)生的主要原因就是藥物引起的肝毒性。當發(fā)生DILI時亮氨酸氨肽酶（LAP）和活性氧/氮（ROS/RNS）的水平顯著提高,因此LAP和ONOO^?（一種ROS/RNS）水平可以作為早期診斷肝毒性的指標?；谝陨显?，研究者開發(fā)出LAP和ONOO^?響應的近紅外探針來評價肝毒性。

傳統(tǒng)的近紅外探針存在化學結構不穩(wěn)定的缺點，會產(chǎn)生假信號，導致不能準確評價肝毒性。當熒光探針穩(wěn)定性較差時，探針在生物介質(zhì)中識別出被分析物之前或之后，容易被生物相關分子(親核或氧化物質(zhì))裂解，產(chǎn)生假陰性信號。到目前為止，大多數(shù)的努力都集中在提高探針本身的選擇性來解決假信號。然而，在提高探針對體內(nèi)反應性強的物質(zhì)和親核細胞的化學穩(wěn)定性方面所作的努力較少。因此，合理設計高性能、高穩(wěn)定的近紅外熒光探針，實現(xiàn)對目標分析物的準確檢測，避免對目標分析物產(chǎn)生虛假信號，對于實際應用至關重要。

Figure 3  Probe響應示意（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了解決近紅外探針在生理環(huán)境下產(chǎn)生假信號的問題，袁林團隊對DCM(吡喃腈)、BODIPY、氰基、方酸、苯并吡喃等一系列近紅外熒光染料在各種高活性物質(zhì)（NO，ONOO^?，O₂^??，H₂O₂ ，H₂S₂ ，SO₃^2?，SO₃ ^2?）中的穩(wěn)定性進行了測試，篩選出兩種穩(wěn)定的近紅外熒光團（HD-NH₂和compound 10）。在這兩種熒光團的基礎上，分別構建出用于監(jiān)測LAP和ONOO的高保真熒光探針(NIR-LAP，NIR-ONOO^?)。這兩種探針均具有較高的靈敏度(LAP檢測極限為80 mU/L, ONOO檢測極限為90 nM)，且對共存的ROS和RNS具有顯著的穩(wěn)定性。此外，通過細胞線粒體LAP和ONOO^?的檢測證實了探針的有效性，并用于觀察LAP和ONOO^?在藥物誘導的肝毒性中的微小波動。最后，探針成功地用于監(jiān)測撲熱息痛（APAP，一種替代阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛藥）誘導的肝毒性的補救藥物的有效性。袁林團隊的工作證明篩選與合理設計相結合的方法是改進高保真近紅外探針的穩(wěn)定性和靈敏度的一種方便有效的策略。

 Figure 4設計思路（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

袁林團隊對NIR-LAP,NIR-ONOO^?的光譜分析發(fā)現(xiàn)：NIR-LAP在608/657 nm有強的吸收峰，但是熒光很弱，與LAP (0-100 U/L)反應后吸收峰紅移到622/670 nm，703 nm的熒光增強；NIR-ONOO^?與ONOO^? (0-15 μM)反應后吸收從611/661 nm紅移到627/678 nm并且熒光增強。這些結果表明NIR-LAP,NIR-ONOO^?分別對LAP，ONOO^?有高選擇性（詳情參見Supporting Information）。袁立團隊接著測試了近紅外探針NIR-LAP ,NIR-ONOO^?在各種生物活性物質(zhì)中對LAP，ONOO^?的特異性和選擇性，初步證明NIR-LAP ,NIR-ONOO^?可以應用于生理條件下LAP，ONOO^?的成像。

基于體外研究情況，作者進一步研究了在細胞內(nèi)NIR-LAP，NIR-ONOO^?檢測LAP，ONOO^?的情況，結果表明這兩種近紅外有很好的生物相容性和選擇性，可以進行細胞成像。在此基礎上，作者通過DILI模型細胞對兩種探針進行了概念驗證實驗。在APAP誘導的肝損傷中，NIR-LAP，NIR-ONOO這兩個近紅外探針能夠準確檢測細胞內(nèi)LAP和ONOO^?的波動，并一步利用他們來研究活細胞和小鼠中肝毒性治療與LAP或ONOO^-水平之間的關系。作者以NAC為對照藥物，選擇谷胱甘肽(GSH)和葡萄糖內(nèi)酯(Glu)作為肝保護藥物在活HepG2細胞中進行實驗。當LAP作為肝毒治療指標時，通過比較NAC, GSH 和Glu誘導產(chǎn)生的熒光強度變化，可以得出這樣的結論：NIR-LAP，NIR-ONOO^?在評價出現(xiàn)DILI后進行的藥物治療是有效的，并可用于藥物篩選和肝毒性成像的體內(nèi)修復。

Figure 7 不同藥物處理細胞的成像（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Figure 8 不同藥物處理活體成像（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：袁林團隊通過對現(xiàn)有的近紅外探針的篩選、整合，設計出光學可調(diào)高保真近紅外探針。該探針可以準確、靈敏、選擇性檢測DILI，實現(xiàn)高保真活體成像，準確評價肝毒性。此外改變探針的識別位點，可以進行其他物質(zhì)的分析和成像。這為未來藥物評價和治療中NIR熒光探針的設計提供了一種新的方法，同時也啟發(fā)研究者如何在已有的研究結果上做出新意。

撰稿人：犟子柳