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藥物誘導(dǎo)的肝損傷（DILI）是典型的病理例子，該病理產(chǎn)生的主要原因就是藥物引起的肝毒性。當(dāng)發(fā)生DILI時(shí)亮氨酸氨肽酶（LAP）和活性氧/氮（ROS/RNS）的水平顯著提高,因此LAP和ONOO^?（一種ROS/RNS）水平可以作為早期診斷肝毒性的指標(biāo)。基于以上原理，研究者開(kāi)發(fā)出LAP和ONOO^?響應(yīng)的近紅外探針來(lái)評(píng)價(jià)肝毒性。

傳統(tǒng)的近紅外探針存在化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，會(huì)產(chǎn)生假信號(hào)，導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)肝毒性。當(dāng)熒光探針?lè)€(wěn)定性較差時(shí)，探針在生物介質(zhì)中識(shí)別出被分析物之前或之后，容易被生物相關(guān)分子(親核或氧化物質(zhì))裂解，產(chǎn)生假陰性信號(hào)。到目前為止，大多數(shù)的努力都集中在提高探針本身的選擇性來(lái)解決假信號(hào)。然而，在提高探針對(duì)體內(nèi)反應(yīng)性強(qiáng)的物質(zhì)和親核細(xì)胞的化學(xué)穩(wěn)定性方面所作的努力較少。因此，合理設(shè)計(jì)高性能、高穩(wěn)定的近紅外熒光探針，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)分析物的準(zhǔn)確檢測(cè)，避免對(duì)目標(biāo)分析物產(chǎn)生虛假信號(hào)，對(duì)于實(shí)際應(yīng)用至關(guān)重要。

Figure 3  Probe響應(yīng)示意（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了解決近紅外探針在生理環(huán)境下產(chǎn)生假信號(hào)的問(wèn)題，袁林團(tuán)隊(duì)對(duì)DCM(吡喃腈)、BODIPY、氰基、方酸、苯并吡喃等一系列近紅外熒光染料在各種高活性物質(zhì)（NO，ONOO^?，O₂^??，H₂O₂ ，H₂S₂ ，SO₃^2?，SO₃ ^2?）中的穩(wěn)定性進(jìn)行了測(cè)試，篩選出兩種穩(wěn)定的近紅外熒光團(tuán)（HD-NH₂和compound 10）。在這兩種熒光團(tuán)的基礎(chǔ)上，分別構(gòu)建出用于監(jiān)測(cè)LAP和ONOO的高保真熒光探針(NIR-LAP，NIR-ONOO^?)。這兩種探針均具有較高的靈敏度(LAP檢測(cè)極限為80 mU/L, ONOO檢測(cè)極限為90 nM)，且對(duì)共存的ROS和RNS具有顯著的穩(wěn)定性。此外，通過(guò)細(xì)胞線粒體LAP和ONOO^?的檢測(cè)證實(shí)了探針的有效性，并用于觀察LAP和ONOO^?在藥物誘導(dǎo)的肝毒性中的微小波動(dòng)。最后，探針成功地用于監(jiān)測(cè)撲熱息痛（APAP，一種替代阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛藥）誘導(dǎo)的肝毒性的補(bǔ)救藥物的有效性。袁林團(tuán)隊(duì)的工作證明篩選與合理設(shè)計(jì)相結(jié)合的方法是改進(jìn)高保真近紅外探針的穩(wěn)定性和靈敏度的一種方便有效的策略。

 Figure 4設(shè)計(jì)思路（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

袁林團(tuán)隊(duì)對(duì)NIR-LAP,NIR-ONOO^?的光譜分析發(fā)現(xiàn)：NIR-LAP在608/657 nm有強(qiáng)的吸收峰，但是熒光很弱，與LAP (0-100 U/L)反應(yīng)后吸收峰紅移到622/670 nm，703 nm的熒光增強(qiáng)；NIR-ONOO^?與ONOO^? (0-15 μM)反應(yīng)后吸收從611/661 nm紅移到627/678 nm并且熒光增強(qiáng)。這些結(jié)果表明NIR-LAP,NIR-ONOO^?分別對(duì)LAP，ONOO^?有高選擇性（詳情參見(jiàn)Supporting Information）。袁立團(tuán)隊(duì)接著測(cè)試了近紅外探針NIR-LAP ,NIR-ONOO^?在各種生物活性物質(zhì)中對(duì)LAP，ONOO^?的特異性和選擇性，初步證明NIR-LAP ,NIR-ONOO^?可以應(yīng)用于生理?xiàng)l件下LAP，ONOO^?的成像。

基于體外研究情況，作者進(jìn)一步研究了在細(xì)胞內(nèi)NIR-LAP，NIR-ONOO^?檢測(cè)LAP，ONOO^?的情況，結(jié)果表明這兩種近紅外有很好的生物相容性和選擇性，可以進(jìn)行細(xì)胞成像。在此基礎(chǔ)上，作者通過(guò)DILI模型細(xì)胞對(duì)兩種探針進(jìn)行了概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。在APAP誘導(dǎo)的肝損傷中，NIR-LAP，NIR-ONOO這兩個(gè)近紅外探針能夠準(zhǔn)確檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)LAP和ONOO^?的波動(dòng)，并一步利用他們來(lái)研究活細(xì)胞和小鼠中肝毒性治療與LAP或ONOO^-水平之間的關(guān)系。作者以NAC為對(duì)照藥物，選擇谷胱甘肽(GSH)和葡萄糖內(nèi)酯(Glu)作為肝保護(hù)藥物在活HepG2細(xì)胞中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。當(dāng)LAP作為肝毒治療指標(biāo)時(shí)，通過(guò)比較NAC, GSH 和Glu誘導(dǎo)產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度變化，可以得出這樣的結(jié)論：NIR-LAP，NIR-ONOO^?在評(píng)價(jià)出現(xiàn)DILI后進(jìn)行的藥物治療是有效的，并可用于藥物篩選和肝毒性成像的體內(nèi)修復(fù)。

Figure 7 不同藥物處理細(xì)胞的成像（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

Figure 8 不同藥物處理活體成像（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：袁林團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的近紅外探針的篩選、整合，設(shè)計(jì)出光學(xué)可調(diào)高保真近紅外探針。該探針可以準(zhǔn)確、靈敏、選擇性檢測(cè)DILI，實(shí)現(xiàn)高保真活體成像，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)肝毒性。此外改變探針的識(shí)別位點(diǎn)，可以進(jìn)行其他物質(zhì)的分析和成像。這為未來(lái)藥物評(píng)價(jià)和治療中NIR熒光探針的設(shè)計(jì)提供了一種新的方法，同時(shí)也啟發(fā)研究者如何在已有的研究結(jié)果上做出新意。

撰稿人：犟子柳