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化學家們?yōu)榱私鉀Q具有結構多樣性的復雜聚糖和糖綴合物的合成問題，發(fā)展了許多新的糖基化方法。其中一類反應是利用炔基試劑對糖基化供體中糖苷配基的C≡C鍵進行選擇性活化（Figure 1），酯類供體（e.g., A和B）易發(fā)生異頭C-O鍵裂解產(chǎn)生糖基氧鎓相關物質(zhì)（e.g., I）進行糖基化。相比之下，醚類供體（e.g., C）需要更強的條件來破壞糖苷C-O鍵，因此限制了相關糖基化反應的應用。然而，醚類供體的穩(wěn)定性將有利于各種保護基操作，從而促進聚糖和糖綴合物的組裝。中國科學院上海有機所俞飚課題組曾報道，在Au(I)-催化下，鄰位炔基苯甲酸糖基酯（B）是最佳酯類供體，但將其用于醚類供體并未成功。此外，在溫和的糖基化條件下，鄰位炔基芐基和鄰位炔基苯基糖苷對Au(I)催化劑（如Ph₃PAuNTf₂和Ph₃PAuOTf）均呈現(xiàn)惰性。隨后，作者將糖苷配基進一步轉(zhuǎn)化分別得到鄰-(甲基甲苯基乙炔基)芐基糖苷（D）和鄰-(對甲氧基苯基乙炔基)苯基（MPEP）糖苷（E），前者可以在TMSOTf催化下進行糖基化，而后者可以在NIS/TMSOTf催化下進行糖基化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者在研究中發(fā)現(xiàn)以2’-(苯乙炔基)聯(lián)苯基糖苷1作為糖基化供體時（Scheme 1），在Ph₃PAuNTf₂或Ph₃PAuOTf存在下，糖苷1均保持惰性；而在NIS/TMSOTf存在下可以轉(zhuǎn)化為菲苷3（37％）和內(nèi)酯4（43％）。其中，糖苷1經(jīng)分子內(nèi)Friedel-Crafts型反應產(chǎn)生3（Route2），而水解產(chǎn)物4的存在意味著在反應中產(chǎn)生糖基氧鎓I和苷元衍生物III，恰好證明了糖基化途徑（Route 1）。然而，苷元衍生物被確定為螺茚5而非預期的苯并[c]色烯III。因此，反應發(fā)生去芳構化路徑（Route 3），這種活化模式導致產(chǎn)生了新的O-糖苷裂解方式。近日，俞飚課題組報道了一種新的糖基化方法，即通過去芳構化活化機制實現(xiàn)了用3,5-二甲基-4-（2'-苯基乙炔基苯基）苯基（EPP）糖苷進行糖基化，該成果發(fā)表在近期J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b00210）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了促進去芳構化途徑，同時便于制備，作者設計了3,5-二甲基-4-(2'-苯基乙炔基苯基)苯基（EPP）糖苷（9）作為潛在的糖基化供體（Scheme 2）。與1相比，9更易合成；此外，引入兩個甲基取代基可以避免競爭性Friedel-Crafts型反應。合成EPP糖苷的方法涉及：1）用BF₃·OEt₂或TMSOTf處理全乙?；鶈翁牵?/span>6a-d）和2'-碘-2,6-二甲基-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-醇（7）得到相應的苯基糖苷（8a-d，71-86％）；2）糖基片段的基團轉(zhuǎn)化或官能團轉(zhuǎn)化；3）通過Sonagashira偶聯(lián)引入苯乙炔基部分得到EPP糖苷（9a-h，86-97％）均為穩(wěn)定的結晶化合物。其中，9a的結構通過X-射線衍射分析確認。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以全苯甲?；?/span>EPP吡喃葡萄糖苷（9b）作為糖供體和2,3,6-三-O-芐基-α-吡喃葡萄糖甲苷（2b）為受體篩選了一系列用于糖基化的催化劑。在Ph₃PAuNTf₂，Ph₃PAuOTf、AuCl₃、AgOTf、TMSOTf和HOTf存在下，均未發(fā)生糖苷化；而在NIS和TMSOTf作用下，發(fā)生糖基化，并分離得到螺茚衍生物12（Scheme 3），其結構通過X-射線衍射分析確認。

在NIS (1.5 eq.)/TMSOTf (0.3 eq.)存在下，模型糖基化反應（9b+2b→10a）可以90％產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物。因此，作者認為這種新的糖基化方法將具有廣泛的反應范圍。在目前或微調(diào)的條件下，EPP供體（9a-9h）與多種醇受體（2a-j）進行糖基化均能以很好的產(chǎn)率得到相應的O-糖苷（Scheme 3）。當用糖苷9b作為供體時，除了(1→4)-二糖外，均以優(yōu)異的產(chǎn)率得到β-(1→6)-、(1→2)-、(1→3)-二糖（85-98％）；當苷元如1-金剛烷醇、薄荷醇和油酸芐酯進行糖基化時，均以~90%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物（10g-i）。當用糖苷9c作為供體時，進行糖基化產(chǎn)生糖苷的異頭混合物（10j-m，87-96%，α/β=1:3→2.2:1）。全乙?；?/span>EPP吡喃葡萄糖苷（9a）是較差的糖基化供體，然而，全乙?；?/span>EPP木吡喃糖基-和鼠李糖基供體（9d和9f）與伯醇2b反應可以~70％的產(chǎn)率得到預期的糖苷（10n和10s），與仲醇及其全苯甲酰對應物（9e和9g）反應可以84-98％的產(chǎn)率得到相應的偶聯(lián)糖苷（10o-q和10t-x）。此外，在NIS/TMSOTf活化下，相應的MPEP-α-鼠李糖苷（E）未發(fā)生糖基化。

在嘧啶和嘌呤衍生物的N-糖基化中，作者進一步考察了EPP糖苷供體的性質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)嘧啶衍生物是較差的親核試劑。幸運的是，嘌呤（2o和2p）用全苯甲?；?/span>EPP吡喃葡萄糖苷（9b）和呋喃核糖苷（9h）進行糖基化可以較好的產(chǎn)率（~70%）得到所需的核苷（11d-f）。另外，在乙腈中經(jīng)BSTFA活化和溶劑化后，可以提高嘧啶（2m和2n）的糖基化產(chǎn)率（>90％）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于EPP供體源于相應的2'-碘-2,6-二甲基聯(lián)苯-4-基糖苷（8），其在前者的糖基化條件下沒有活性，因此，這些供體可用于基于“潛伏-活化”的策略合成聚糖。為了證明這一點，作者在現(xiàn)有的糖基化條件下用2,3-二-O-苯甲?；?/span>-4-O-芐基-吡喃葡萄糖苷13得到二糖14（98％），通過Sonagashira偶聯(lián)將其轉(zhuǎn)化為二糖EPP供體15（94％），然后用糖醇2b再次進行糖基化得到三糖16（85％）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者開發(fā)的EPP糖苷活化條件同樣適用于以硫代糖苷為供體的糖基化反應，并比較了EPP糖苷和硫代糖苷的供體反應性（Scheme 5）。在NIS/TMSOTf存在下，EPP糖苷和Tol硫代糖苷（9b和17a，1:1）混合物與糖醇2b進行反應，EPP供體9b消耗完全得到偶聯(lián)的二糖10a（69％）和螺茚衍生物12（93％）；而硫代糖苷17a保持不變（回收率98％）。此外，EPP糖苷9b和硫代糖苷17b的競爭反應表明，其反應性比17a高約2000倍，EPP供體9b完全活化得到偶聯(lián)的二糖10a（67%）和螺茚衍生物12（96％），而硫代糖苷17b保持不變（回收率94％）。二者反應性的顯著差異將促使在使用EPP供體和硫代糖苷受體組合的情況下，利用“一鍋法”合成聚糖。為了證明該想法，在NIS/TMSOTf存在下，作者將EPP糖苷9e與硫代糖苷18縮合得到相應的硫代二糖后，加入受體13和另一份NIS/TMSOTf進行反應得到預期的三糖19（89％），而三糖19可以進一步應用于潛在的合成中。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：上海有機所俞飚課題組開發(fā)了一種新的糖基化方法，即通過新的去芳構化活化機制利用EPP糖苷（9）作為供體進行糖基化，該方法反應條件溫和、具有廣泛的反應范圍包括核堿基的N-糖基化。EPP糖苷及其前體的穩(wěn)定性可以耐受各種保護基團操作，并且能夠應用于聚糖和糖綴合物的線性合成。與硫代糖苷類供體相比，EPP糖苷更易活化用于糖基化，可以完全避免硫代糖苷的苷元轉(zhuǎn)移副反應，具有更廣泛的應用前景。

撰稿人：爽爽的朝陽