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C(sp³)-H鍵的不對稱官能團化是構(gòu)建含復(fù)雜手性中心化學分子的有效合成工具，激發(fā)了許多涉及高反應(yīng)性金屬卡賓和金屬氮賓中間體的立體選擇性C-H插入反應(yīng)的發(fā)展。由于手性環(huán)鈀化中間體可以轉(zhuǎn)化為各種有用的官能團，通過金屬插入的Pd-催化不對稱脂肪族C-H活化反應(yīng)受到了廣泛關(guān)注。不對稱C-H活化的關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)合適的手性配體以同時調(diào)控反應(yīng)性和立體化學，其中余金權(quán)、Kagan、Kündig、Baudoin、Cramer和Gaunt等人在這方面做出了突出貢獻。然而，關(guān)于亞甲基C(sp³)-H鍵的不對稱官能團化的研究相對較少。2016年，余金權(quán)課題組通過弱配位單齒導向基團與二萜酸乙?；Ｗo的氨基乙基喹諾酮（APAQ）的配體組合實現(xiàn)了無偏亞甲基C(sp³)-H的不對稱芳基化（Scheme 1a）。2018年，浙江大學史炳鋒課題組報道了通過其發(fā)展的PIP雙齒導向基團，在6,6'-位修飾的BINOL磷酸配體的參與下實現(xiàn)了Pd(II)-催化的無偏亞甲基C(sp³)-H鍵的不對稱芳基化。

構(gòu)建不對稱β-炔基羧酸及其衍生物非常重要，目前通過α,β-不飽和羰基化合物的不對稱共軛炔化是其主要構(gòu)建策略。然而，由于脂肪酸在自然界普遍存在，脂肪族β-C(sp³)-H鍵的不對稱炔化為其提供了一種替代策略。另外，與常規(guī)共軛加成（Scheme 1b）相比，這種互補的C-H活化策略也代表了某種雙重底物極性反轉(zhuǎn)。2011年，Chatani課題組首次報道了由8-氨基喹啉介導Pd(II)-催化的脂肪族羧酸衍生物中亞甲基C(sp³)-H鍵的炔化反應(yīng)，然而，不對稱炔化的開發(fā)更具挑戰(zhàn)性并且尚未成功。

在前期芳基化研究中，作者認為其成功的關(guān)鍵是PIP的偕二甲基與單齒CPA配體骨架之間的空間位阻可以限制旋轉(zhuǎn)從而誘導良好的立體控制，而亞甲基C-H炔化與該催化體系不相容。因此，作者著手開發(fā)一種新型的手性配體以有效的立體控制，基于前期對雙齒配體/Pd(II)-催化的不對稱C-H芳基化的研究，作者認為軸手性聯(lián)萘骨架可能是實現(xiàn)不對稱C(sp³)-H活化的特殊骨架。近日，史炳鋒課題組首次開發(fā)了一種以BINOL 衍生物作為手性配體的Pd(II)-催化的亞甲基C(sp³)-H鍵的對映選擇性炔化方法（Scheme 1c），該成果發(fā)表在近期J. Am. Chem. Soc.上（DOI：10.1021/jacs.9b01124）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以丁酰胺（1a）和1-溴-2-（三異丙基甲硅烷基）乙炔（2a）為底物、(S)-BINOL為手性配體研究了反應(yīng)（Table 1），以45％的產(chǎn)率得到β-炔化產(chǎn)物3a（5％ ee）；當用PdBr₂作催化劑時，ee值（20％）顯著提高；當用(S)-H8-BINOL (L9)和(S)-SPINOL (L10)時，得到外消旋產(chǎn)物。由于3,3'-二氟-CPA在C-H芳基化反應(yīng)中可以顯著提高對映選擇性，作者嘗試在BINOL的3,3'-位引入氟，結(jié)果顯示3,3’-二氟-BINOL (L2)增強了反應(yīng)性和立體控制（66%, 70% ee）。當用叔戊醇作溶劑時，以82％的ee值得到3a，但產(chǎn)率降低；當用甲苯和叔戊醇（0.6 mL:0.4 mL）混合溶劑時，ee值增加至91％。此外，作者還測試了在3,3'-位具有其他取代基的BINOL配體，但均導致反應(yīng)性和選擇性降低。當用PdI₂作為催化劑時，ee值略微提高。作者還進一步優(yōu)化了濃度和反應(yīng)時間，并在高濃度下以70％的分離產(chǎn)率得到3a（96％ee）。在優(yōu)化的條件下，通過重新測試(S)-BINOL (L1)的效果（23%, 20% ee）進一步證明了二氟在3,3'-位的重要性。隨后，作者還研究了在3,3'-位引入其他吸電子基團（如Br，Cl，CN）的BINOL配體，與L1相比，均可以顯著提高反應(yīng)性和選擇性，其中L2最佳。雖然氟的確切影響尚不清楚，但作者認為3,3'-位的雙氟可以增加BINOL的酸性以改善催化劑反應(yīng)性，同時保持最小的空間位阻。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者還在優(yōu)化的條件下評估了8-氨基喹啉導向基團的作用，然而炔化產(chǎn)物的產(chǎn)率和選擇性均降低（36％，48％ee）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到優(yōu)化的反應(yīng)條件后，作者考察了脂肪族酰胺的適用范圍（Table 2）。含有各種直鏈的脂族族酰胺均可以良好的產(chǎn)率和對映選擇性（92-96％ee）得到相應(yīng)的產(chǎn)物；在遠端位置具有位阻基團的脂肪族酰胺、含有N-Me-吲哚的脂肪族酰胺、含有雙鍵的油酸衍生物以及苯基丙酰胺也具有良好的耐受性；在芳環(huán)鄰位含有甲基的底物也可以良好的產(chǎn)率（64%）和優(yōu)秀的選擇性（94％ee）得到炔化產(chǎn)物。在芳環(huán)對位含有各種取代基如鹵素、甲基和硝基的底物也可以優(yōu)異的對映選擇性（94-96％ee）得到相應(yīng)產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者進一步考察了溴化炔的適用范圍（Table 3）。TIPS被位阻小的TES取代的底物反應(yīng)可產(chǎn)生較好的產(chǎn)率和選擇性（4a，59％，93％ee），而由相應(yīng)的酮制備的炔丙基甲硅醚（2b和2c）的選擇性略低（4b和4c，88％ee）。含有芳環(huán)（2d-e）的炔丙基甲硅醚也是合適的偶聯(lián)配偶體，產(chǎn)物具有優(yōu)秀的對映選擇性（90-94％ee），其絕對構(gòu)型通過4d的X-射線衍射確證。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了了解其反應(yīng)機理，作者進行了一系列實驗（Figure 1）。首先，研究了不同鈀催化劑在是否含有L2條件下的催化效果。條件i（Pd(OAc)₂, no ligand）下的反應(yīng)初始速率略快于條件ii（Pd(OAc)₂+L2）下的反應(yīng)速率，但用配體L2可以提高催化活性和產(chǎn)率（Figure 1a, 38% vs 63%）。當PdI₂用作催化劑時，反應(yīng)顯著加速；條件iv（PdI₂, no ligand）僅以7％的產(chǎn)率得到3a（iv），而條件iii（PdI₂+ L2）可以71％的產(chǎn)率得到3a。以上結(jié)果表明，當用PdI₂作催化劑時，無配體的對照反應(yīng)明顯慢于有配體輔助的反應(yīng)，并且PdI₂的對映體控制性比Pd(OAc)₂更好。

接下來，作者還研究了L2的ee值與產(chǎn)物3a的ee值之間的關(guān)系（Figure 1b），并觀察到正相非線性效應(yīng)[(+)-NLE]；當用L2（60% ee）時，以91％ee值得到3a。結(jié)果表明，在反應(yīng)體系中可能產(chǎn)生熱力學穩(wěn)定的雜手性多聚體復(fù)合物，從而減少了活性催化劑的量；同時，剩余的活性復(fù)合物增加了非對映體純度，從而觀察到了不對稱放大行為。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：史炳鋒課題組開發(fā)了一種手性BINOL-型配體/Pd(II)-催化的亞甲基C(sp³)-H鍵的不對稱炔化方法，并利用3,3'-二氟-BINOL作為配體觀察到正相非線性效應(yīng)，證明了該配體對反應(yīng)性和對映選擇性都具有顯著影響。通過機理研究表明，多種配體可參與立體控制的C-H鈀化步驟。此外，作者開發(fā)的BINOL型配體為將來其他類型的C-H官能團化反應(yīng)提供了新的思路。

撰稿人：爽爽的朝陽