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交叉偶聯(lián)反應廣泛應用于合成雜環(huán)生物活性化合物中，其中大多數(shù)的親電試劑主要是雜芳基鹵化物，但雜芳基鹵化物具有穩(wěn)定性差，容易水解等問題。Liebeskind-Srogl偶聯(lián)反應即金屬催化的硫酯和硼酸的C(sp²)-C(sp²)偶聯(lián)反應拓展了C-C交叉偶聯(lián)反應的范圍，并且已證明用于雜芳烴的合成。雙親電試劑的交叉偶聯(lián)反應具有高效、簡單、實用的優(yōu)點，避免了制備有機金屬試劑，但目前芳基親電試劑僅涉及各種鹵代烴。與芳基鹵代烴相比，C(sp²)-S鍵活化存在三個難點：①SMe負離子的配位能力強；②硫原子容易使催化劑中毒；③硫原子使芳烴富電子，更難發(fā)生偶聯(lián)反應。在本文中，作者報道了Ni催化的C-SMe鍵活化的還原交叉偶聯(lián)反應（圖1）。

圖1：反應背景（來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先選用芳基甲硫醚1和CyBr(2)用作偶聯(lián)反應的模板底物對反應條件進行了優(yōu)化。發(fā)現(xiàn)Ni的富電子配體以及鋅粉對反應是必須的，用錳替換鋅時反應幾乎不能發(fā)生。堿的強度也對反應至關重要，將磷酸二氫鉀換成磷酸氫二鉀或者磷酸鉀時，產(chǎn)率都有所下降。不加分子篩或者降低溫度都會使產(chǎn)率降低（圖2）。

圖2：條件優(yōu)化（來源：J. Am. Chem. Soc.）

得到最優(yōu)反應條件后，作者又對底物范圍進行了研究。含有各種官能團取代的苯并噻唑衍生物底物，如：腈基、氟、烷基、酯、醚、三氟甲基和噻吩都能很好的反應。對于其他的雜環(huán)芳烴，如苯并噁唑硫醚、2-吡啶、2-喹啉、1-異喹啉、2-嘧啶和3-噠嗪也都具有很好的耐受性。溴代烷烴也具有很寬的底物范圍，四元、五元和七元環(huán)溴代烷烴以及雙環(huán)降冰片基都能以良好的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物。雜環(huán)溴代烷烴如4-四氫吡喃和4-哌啶也以良好的收率順利反應。對于不同的非環(huán)狀的溴代烷烴，都能得到單一異構體的支鏈產(chǎn)物。帶有較長烷基鏈代替甲基的其他硫醚也能反應，盡管產(chǎn)率較低（圖3）。

圖3：底物拓展（來源：J. Am. Chem. Soc.）

反應在10mmol規(guī)模下，以67%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物證明了該反應的放大性潛力。作者接下來又研究了該反應在藥物分子合成中的應用。苯并噻唑硫醚40在還原烷基化（88%）后，C(sp²)-F催化胺化以81%的產(chǎn)率得到藥物分子41，并且以同樣的方法得到伯胺取代的產(chǎn)物42（圖4）。

圖4：放大及衍生化（來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者進行了一系列對照試驗驗證了該反應的機理。環(huán)丙基甲基溴的開環(huán)現(xiàn)象表明了反應經(jīng)過碳中心自由基路線。添加TEMPO以及1,1-二苯基乙烯的實驗可能表明烷基自由基的non-cage現(xiàn)象，但5-exo-trig非環(huán)化和環(huán)化產(chǎn)物的比例并不隨催化劑的增多而改變的實驗表明不然。有趣的是，2-溴丙基苯在還原條件下偶聯(lián)僅得到支鏈產(chǎn)物30-B，相反，在相同條件下2-戊基溴化鋅的反應得到30-B和30-L（1.5：1）的混合物，因此否定了有機鹵化鋅作為中間體的猜想。總之，Ni負責自由基的形成，并發(fā)生快速的籠式反彈。另外，開鏈溴代烷烴觀察到的非異構化指出Ni/膦配合物從較高氧化態(tài)快速還原消除（圖5）。

圖5：機理研究（來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：德國馬克斯普朗克煤炭研究所的Josep Cornella課題組報道了Ni催化的雜芳基C-SMe與溴代烷烴的C-S鍵活化的還原偶聯(lián)反應。該反應底物范圍廣、官能團兼容性好。能夠應用于雜芳烴藥物分子的合成。

撰稿人：殘月