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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烴的雙官能化是從易得小分子出發(fā)快速構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)的有力方法。然而，在對烯烴官能化的同時(shí)控制區(qū)域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性挑戰(zhàn)重重。根據(jù)烯烴本身的反應(yīng)活性，在非活化烯烴中引入鹵素比利用后周期過渡金屬來活化π鍵更為直接。但是，由于鹵素本身反應(yīng)活性高，且鹵鎓離子本身不夠穩(wěn)定，要實(shí)現(xiàn)對映選擇性的鹵素官能化反應(yīng)需要能夠通過分子內(nèi)反應(yīng)捕獲中間體離子；這便限制了相關(guān)合成應(yīng)用。

對缺電子烯烴，在經(jīng)疊氮的1,4-共軛加成后為親電的鹵素源捕獲即可得到底物控制區(qū)域選擇性的α-鹵素- β-疊氮化物。(Figure 1C) 基于該策略，馮小明院士最近報(bào)道了一個(gè)Lewis酸催化的具有高度對映選擇性的鹵化-重氮化反應(yīng)，是烯酮在該反應(yīng)下的首例也是唯一一例對映選擇性反應(yīng)。對于富電子烯烴，一般需要原位生成的“鹵-疊氮”試劑；其對映選擇性反應(yīng)目前仍未見諸報(bào)端，或因試劑反應(yīng)活性高而難以控制。而其他通過自由基等反應(yīng)途徑則需要完全不同的反應(yīng)條件，不對稱催化劑設(shè)計(jì)更為復(fù)雜。

本文作者利用含鈦試劑與席夫堿的反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)了對烯烴的選擇性加成。反應(yīng)中，疊氮化鈦物種需要具有足夠的Lewis酸性來活化親電的含鹵試劑，進(jìn)而發(fā)生分子內(nèi)的鹵素轉(zhuǎn)移形成鹵鎓離子，最后疊氮基對其加成得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者觀察到，將等當(dāng)量的TMSN₃與四異丙氧鈦混合會輕微放熱，所得到的TiN₃(Oi-Pr)₃可以直接溶解在正己烷中用于對映選擇性的“鹵-疊氮化”反應(yīng)。以溴代丁二酰亞胺作為溴源，多數(shù)烯丙醇可順利發(fā)生“溴-疊氮化”反應(yīng)。肉桂醇(entry 1)，1,1-二取代烯烴(entry 2,3,4)，1,2-二取代烯烴(entry 5,6)，線性的三取代烯烴(entry 7)，以及環(huán)狀烯烴(entry 8)均可發(fā)生該反應(yīng)，且產(chǎn)率高，對映選擇性高，區(qū)域選擇性較好。除肉桂醇(entry 1)與1,2-二取代烯烴(entry 5)，C-2為取代的疊氮化物為主要產(chǎn)物。反應(yīng)對于不飽和體系亦具有高區(qū)域選擇性(entry 4)。

若將溴代丁二酰亞胺換為次氯酸叔丁酯，則可以實(shí)現(xiàn)具有相似選擇性的“氯-疊氮化”反應(yīng)。多種結(jié)構(gòu)的烯丙醇均可反應(yīng)(entry 9-13)，但由于氯鎓離子反應(yīng)活性高，相比于對應(yīng)的“溴-疊氮化”反應(yīng)，需要加入更多的手性席夫堿。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

密度泛函理論計(jì)算(M06-2X/6-31g(d), pcm = n-hexane)顯示，以疊氮基中的末端氮原子參與加成反應(yīng)在能量上更加有利。(Figure 2) 該計(jì)算結(jié)果亦表明，作者所設(shè)想的反應(yīng)中間體在結(jié)構(gòu)上合理。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為進(jìn)一步表明該反應(yīng)的實(shí)用性，作者進(jìn)一步對底物進(jìn)行衍生化；所有的反應(yīng)均能保持其立體構(gòu)型，且疊氮基均引入在烯丙醇的C2位。(Scheme 1) 氫化鋁鋰能夠?qū)⒌孜镞€原為氨基鹵代物，其迅速轉(zhuǎn)化為氮丙啶2， 產(chǎn)率高達(dá)82%。在乙酸酐、三丁基膦-四氟硼酸鹽和堿的作用下，鹵素-疊氮化物被還原至胺時(shí)會與乙酸酐作用以70%的產(chǎn)率得到雙乙酰基保護(hù)的產(chǎn)物3。底物中的溴可以進(jìn)一步被吡咯烷取代以中等產(chǎn)率得到產(chǎn)率4和5（55%與51%）。而哌啶、疊氮的取代反應(yīng)產(chǎn)率較高，生成產(chǎn)物6和8的產(chǎn)率分別為87%和91%。此外，在銅的催化下，底物中的疊氮基能夠與炔烴在溫和條件下發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)以84%的產(chǎn)率得到三唑產(chǎn)物7，且分子中的溴原子不影響反應(yīng)進(jìn)行。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

另外，作者還選用了2,4-己二烯-1-醇作為底物來進(jìn)行反應(yīng)，得到了不飽和的1,4-溴-疊氮化物9。(Scheme 2) 這是對于共軛二烯醇的首個(gè)分子間對映選擇性的1,4-官能化報(bào)道，同時(shí)形成兩個(gè)手性中心。作者認(rèn)為，首先發(fā)生的是對烯丙醇的1,2-官能化反應(yīng)，且疊氮基主要引入在烯丙醇的C3位（10:1 cr）。之后，疊氮基與另一雙鍵發(fā)生[3,3]重排，以74%的產(chǎn)率和高達(dá)90%的ee值得到化合物9；這類重排反應(yīng)的一級反應(yīng)速率常數(shù)高達(dá)4.9í10⁵s^-1。經(jīng)TBS保護(hù)醇羥基和Sharpless雙羥化兩步反應(yīng)，能夠以61%的總產(chǎn)率得到二醇化合物10，其中溴原子與疊氮基和引入的兩個(gè)羥基所處方向相反。接著，以氫化鋁鋰還原疊氮基，并在鹽酸的作用下脫除之前所引入的所有保護(hù)基后，在堿性條件下即可關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物氮雜糖11，兩步產(chǎn)率達(dá)57%。這類單糖類似物已經(jīng)作為糖苷酶抑制劑應(yīng)用在糖尿病和病毒感染等多種疾病中，而該合成應(yīng)用亦可作為合成其他吡咯烷的參考。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：斯坦福大學(xué)Noah Z. Burns課題組報(bào)道了對烯烴具有實(shí)用價(jià)值的高對映選擇性的“鹵素-疊氮化”反應(yīng)。同時(shí)，反應(yīng)亦被擴(kuò)展到對1,3-共軛二烯的1,4-“鹵素-疊氮化”反應(yīng)，并以此為基礎(chǔ)合成了以氮雜糖為代表的含氮手性小分子。

撰稿人：涂楠