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 （圖片來源：Nat. Commun.）

Shizukaol A (1)和E (2)（Fig. 1）是從Chloranthus japonicus中分離得到的二聚茚烷型倍半萜類化合物，該系列共有110多個(gè)化合物，一般都含有共同的七環(huán)骨架和10個(gè)以上連續(xù)的手性中心。其中，Shizukaol E (2)顯示出潛在的對(duì)HIV-1和HCV復(fù)制的抑制活性，加之分子結(jié)構(gòu)的特殊性，該類化合物引起了合成化學(xué)家們的極大興趣。2017年，四川大學(xué)劉波課題組以串聯(lián)的呋喃構(gòu)建/烯烴異構(gòu)化/Diels-Alder反應(yīng)為關(guān)鍵步驟完成了二聚Shizukaol D (3)和Sarcandrolide J (4)的首次全合成。Shizukaol A (1) 的連接六元環(huán)通過逆Diels-Alder方式裂解為兩種產(chǎn)物：二烯5和Chloranthalactone A (6)（Fig. 2），由此可以推測(cè)出二聚茚烷型家族化合物的生源合成假說，即通過5和6的酶促外型-Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建共同的連接六元環(huán)。基于以上假設(shè)，香港中文大學(xué)黃乃正院士團(tuán)隊(duì)彭小水教授課題組以外型-Diels-Alder反應(yīng)為關(guān)鍵步驟構(gòu)建了Shizukaol A (1)類化合物的七環(huán)骨架（Fig. 2），并在Nat. Commun.上報(bào)道了Shizukaols A (1)和E (2)的不對(duì)稱全合成。

（圖片來源：Nat. Commun.）

Shizukaols A (1)和E (2)的逆合成分析（Fig. 3）：

基于前期通過外型-Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建金粟蘭科家族化合物七環(huán)骨架的啟發(fā)，作者考慮設(shè)計(jì)在生源上更接近5和6的前體以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。另外，Shizukaols A (1)和E (2)的結(jié)構(gòu)揭示了連接的六元環(huán)和羥基酮酯片段是許多二聚茚烷型分子的共同結(jié)構(gòu)特征。考慮到5的潛在不穩(wěn)定性以及[4+2]環(huán)加成產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為Shizukaols A (1)的路線較長(zhǎng)，作者認(rèn)為在合成后期轉(zhuǎn)化得到Shizukaols A (1)和E (2)的七環(huán)母核更為實(shí)用。此外，9中環(huán)氧片段不僅可以轉(zhuǎn)化為Shizukaols A (1)和E (2)中的羥基酮酯片段，還可以防止相關(guān)鏈烯基部分的進(jìn)一步[4+2]環(huán)加成。因此，基于以上考慮和生源假說，作者認(rèn)為構(gòu)建與Shizukaols A (1)和E (2)相關(guān)骨架的關(guān)鍵步驟是通過相關(guān)的過渡態(tài)將前體10和仿生環(huán)氧化物9轉(zhuǎn)化為外型-Diels-Alder反應(yīng)產(chǎn)物11，然后將環(huán)氧片段仿生轉(zhuǎn)化為Shizukaol家族中常見的羥基酮酯，最終獲得Shizukaols A (1)和E (2)。

（圖片來源：Nat. Commun.）

Shizukaols A和E的全合成：

首先，作者從已知的化合物12出發(fā)（Fig. 4），通過9-BBN處理得到比例為8:1 (α/β)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，再脫保護(hù)得到醇13，其中α-羥甲基作為主要產(chǎn)物。為了鑒定其立體化學(xué)，將13衍生化得到化合物13a，其單晶X射線衍射分析顯示13a中的α-羥甲基與其在Shizukaol E (2)中的取向一致。隨后，經(jīng)TBS保護(hù)后，與Bredereck試劑反應(yīng)生成的二酮15，接著分別與市售的15a和15b進(jìn)行Yamaguchi酯化得到易分離的16及其區(qū)域異構(gòu)體16a的混合物。然后，用NaH處理16經(jīng)分子內(nèi)HWE反應(yīng)得到所需的化合物17。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在得到烯烴化合物17后，作者將注意力轉(zhuǎn)移到合成二烯23（Fig. 5）。烯酮18經(jīng)雙羥化、TBS區(qū)域選擇性保護(hù)位阻小的仲醇得到酮19，與新制備的炔醇鋰鹽19a在溫和條件下高度Z-選擇性烯化，然后通過自發(fā)TBS遷移和內(nèi)酯化生成丁烯酸內(nèi)酯20，其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)通過單晶X射線衍射分析予以確證。作者預(yù)測(cè)β-環(huán)氧化物更有利于后續(xù)轉(zhuǎn)化（Fig. 3），但所有環(huán)氧化條件均未能直接從烯烴21形成β-環(huán)氧化物，也未能將α-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化為β-環(huán)氧化物。因此，作者計(jì)劃在合成后期改變其相關(guān)的立體化學(xué)，用m-CPBA對(duì)21進(jìn)行環(huán)氧化得到α-環(huán)氧化物22，經(jīng)Martin試劑脫水得到三烯23，23非常不穩(wěn)定并易二聚；最后，作者發(fā)現(xiàn)化合物23的甲苯或二甲苯稀溶液相對(duì)穩(wěn)定，在-20 ℃下儲(chǔ)存沒有明顯的二聚或聚合。

（圖片來源：Nat. Commun.）

接下來，作者研究了缺電子雙烯體23與富電子親雙烯體17之間外型-Diels-Alder反應(yīng)的可能性（Fig. 6）。在160 ℃下，化合物17和23進(jìn)行外型-Diels-Alder反應(yīng)得到單一異構(gòu)體24。其中，將23的高稀釋溶液非常緩慢地加入到17的回流稀溶液中可以避免二聚體副產(chǎn)物的產(chǎn)生。然后，24脫保護(hù)得到關(guān)鍵的醇化合物25，其結(jié)構(gòu)通過單晶X射線衍射確證。醇25水解產(chǎn)生相應(yīng)的二醇后，將其伯醇選擇性乙?；玫絾我宜狨?/span>26，再經(jīng)Dess-Martin氧化，最終發(fā)現(xiàn)只有Zn(BH₄)₂才有一定的 β面選擇性，最終得到C9-β-OH-shizukaol E (2)，其NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道的一致。相關(guān)的Diels-Alder反應(yīng)與Zn(BH₄)₂還原時(shí)的β面的選擇性也通過與寧波諾丁漢大學(xué)的唐本燦教授合作，從計(jì)算的角度進(jìn)一步理解并支持了其反應(yīng)歷程。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在完成Shizukaol E (2)的全合成后，作者將注意力轉(zhuǎn)向Shizukaol A (1)的全合成（Fig. 7）?；衔?/span>12脫保護(hù)得到的酮經(jīng)與14至15相似的轉(zhuǎn)化得到二酮28。按照與上述類似的方法，28經(jīng)區(qū)域選擇性Yamaguchi酯化、分子內(nèi)HWE烯化得到Chloranthalactone A (6)作為Diels-Alder反應(yīng)的親雙烯體。在加熱條件下，6和23反應(yīng)得到所需的外型-Diels-Alder環(huán)加成產(chǎn)物29，經(jīng)仿生水解、Dess-Martin氧化、Zn(BH₄)₂還原后，最終得到Shizukaol A (1)和醇30（α/β=4.6:1），其MS、IR和NMR數(shù)據(jù)與報(bào)道的完全一致。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結(jié)：香港中文大學(xué)黃乃正院士團(tuán)隊(duì)彭小水教授課題組通過模擬改良的生源途徑，從商品化原料Wieland-Miescher酮（7）出發(fā)分別經(jīng)過24步和28步反應(yīng)完成了Shizukaols A (1)（總產(chǎn)率0.1％）和E (2)（總產(chǎn)率0.15％）的首次全合成。受Shizukaol家族的生源合成假說和熱分解結(jié)果的啟發(fā)，作者提出并驗(yàn)證了一種改進(jìn)的涉及外型-Diels-Alder反應(yīng)的仿生轉(zhuǎn)化，該方法可用于合成金粟蘭科中的其他成員以及其他潛在的先導(dǎo)化合物。

撰稿：爽爽的朝陽    校稿：詩路化語