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快速構(gòu)建復(fù)雜天然產(chǎn)物分子一直是有機(jī)合成的主要推動(dòng)力，特別是對(duì)于高度復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成簡化?？辔秹A類天然產(chǎn)物，由三萜衍生而來，其結(jié)構(gòu)特征在于通常含有一個(gè)D-環(huán)內(nèi)酯的四環(huán)體系（1-4, Figure 1A）。此外，許多苦味堿類天然產(chǎn)物具有顯著的生物學(xué)特征-特別是有效的抗癌活性。因此，該類天然產(chǎn)物分子一直是有機(jī)合成化學(xué)家的合成目標(biāo)。

由于先前已經(jīng)確定了一種手性源單萜的雙重乙烯基化轉(zhuǎn)化途徑，加州大學(xué)伯克利分校Thomas J. Maimone教授課題組設(shè)想通過兩個(gè)連續(xù)的成環(huán)反應(yīng)將中間體推進(jìn)到苦味堿環(huán)體系（6）（Figure 1B）。受Wender課題組關(guān)于環(huán)氧烯醇醚、烯醇磷酸酯和S_N2'反應(yīng)中烯醇化物的各種有機(jī)金屬試劑的報(bào)道以及McMurry課題組關(guān)于乙烯基三氟甲磺酸酯與銅酸鹽交叉偶聯(lián)工作的啟發(fā)，作者設(shè)想開發(fā)一種Cu(I)催化的轉(zhuǎn)化過程，可以將香芹酮環(huán)氧化物7通過乙烯基三氟甲磺酸酯8和簡單的格氏試劑直接得到官能化的環(huán)己烯醇9（Figure 1C）。近日，Maimone課題組在Chemical Science報(bào)道了由Cu(I)絡(luò)合物催化的環(huán)氧酮與格氏試劑的雙重偶聯(lián)，利用該反應(yīng)只需三步即可形成五個(gè)C-C鍵實(shí)現(xiàn)苦味堿母核骨架的構(gòu)建。

（圖片來源：Chemical Science）

首先，作者用環(huán)氧酮10與甲基格氏試劑偶聯(lián)制備雙重偶聯(lián)產(chǎn)物12作為模型反應(yīng)進(jìn)行了研究（Table 1）。其中，乙烯基三氟甲磺酸酯中間體11無需分離；隨后，作者發(fā)現(xiàn)雖然非對(duì)映選擇性水平不同，但多種Cu(I)鹽均能夠催化這種轉(zhuǎn)化。大多數(shù)Cu催化劑能夠?qū)崿F(xiàn)烯丙基取代的預(yù)期反式立體化學(xué)；然而，當(dāng)Cu中心與龐大的NHC配體連接時(shí)，卻得到順式立體化學(xué)。在所有銅源中，[Cu(MeCN)₄][PF₆]效果最好，被用于進(jìn)一步研究。

極性添加劑可能會(huì)影響非對(duì)映選擇性，特別是發(fā)現(xiàn)HMPA幾乎將烯丙基全部變?yōu)榉词疆悩?gòu)體。改變催化劑負(fù)載量對(duì)非對(duì)映選擇性沒有明顯影響，但當(dāng)負(fù)載量低于15 mol％時(shí)，則對(duì)產(chǎn)率產(chǎn)生不良影響。

（圖片來源：Chemical Science）

接下來，作者開始探索這種串聯(lián)偶聯(lián)過程的適用范圍（Figure 2A）。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，具有不同取代基的芳香格氏試劑利用該轉(zhuǎn)化可以高純度和收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物，其他與苦味堿合成有關(guān)的sp²親核試劑如二烯醇基和乙烯基也可以偶聯(lián)產(chǎn)生單一非對(duì)映異構(gòu)體，18和21的單晶X射線衍射分析證實(shí)了反式立體化學(xué)。以下兩種底物需要指出（Figure 2B）：首先，由于可能是分子內(nèi)的或非催化的過程，衍生自2,2'-二溴聯(lián)苯的二格氏試劑時(shí)形成的產(chǎn)物22僅經(jīng)歷了環(huán)氧化物的交叉偶聯(lián)和S_N2開環(huán)；其次，由于試劑的高親核性，烯丙基格氏試劑的偶聯(lián)產(chǎn)物23為順式和反式非對(duì)映異構(gòu)體的1:1混合物。

該方法還可以耐受不同的環(huán)氧化物底物（Figure 2C）。用較大的苯基取代2-甲基或在3-位引入甲基不會(huì)影響相應(yīng)的產(chǎn)物生成（24，25）。然而，該化合物的叔烯丙醇片段對(duì)酸高度敏感，易發(fā)生脫水反應(yīng)。香芹酮環(huán)氧化物的兩種非對(duì)映異構(gòu)體也可以干凈得到相應(yīng)的產(chǎn)物（26,27）。另外，該反應(yīng)可以克服cis-香芹酮環(huán)氧化物的固有空間取向得到anti-27。

最后，作者將該方法進(jìn)行了擴(kuò)展，通過“一鍋法”與兩個(gè)不同的親核試劑進(jìn)行偶聯(lián)（Figure 2D）。首先，作者發(fā)現(xiàn)在低溫（-78 ℃）下，可以進(jìn)行選擇性交叉偶聯(lián)得到產(chǎn)物。當(dāng)用不同的親核試劑處理該中間體，僅在加熱至0 ℃時(shí)才進(jìn)行烯丙基取代。此外，親核試劑本身（芳基、乙烯基、烷基等）不會(huì)改變這種轉(zhuǎn)化的選擇性; 而控制因素是親核試劑的加入順序和反應(yīng)溫度。因此，通過改變親核試劑的加料順序，可以直接得到區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物31和32，通過單晶X射線衍射分析證實(shí)了32的連接和選擇性。

（圖片來源：Chemical Science）

接下來，作者將注意力轉(zhuǎn)向于苦味堿環(huán)體系的構(gòu)建（Scheme 1）。首先，作者將香芹酮環(huán)氧化物與基于二烯烴的Grignard試劑偶聯(lián)得到單一異構(gòu)體33，通過X射線晶體學(xué)分析確定其立體化學(xué)為反式。作者認(rèn)為苦味堿的C-環(huán)和D-環(huán)可以由乙烯基二氧六環(huán)片段與連接在烯丙醇33上的親二烯醇片段通過分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建。由于烯丙醇在熱和酸性條件下不穩(wěn)定，起初的嘗試均失敗。最后，在堿性（DIPEA）條件下，用甲基氯代烷基醚將游離醇烷基化產(chǎn)生一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)縮醛（d.r. 1:1），然后加熱進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，縮醛立體化學(xué)對(duì)環(huán)加成反應(yīng)的內(nèi)/外式選擇性具有很強(qiáng)的控制作用，即一種縮醛異構(gòu)體只產(chǎn)生內(nèi)式產(chǎn)物（34），而另一種產(chǎn)生exo-35優(yōu)于endo-36（3:1 exo:endo），分離得到兩種主要的非對(duì)映異構(gòu)體endo-34和exo-35，其中通過單晶X射線衍射分析證實(shí)35為外式產(chǎn)物。

對(duì)于苦味堿母核的合成，作者設(shè)想通過級(jí)聯(lián)二烯烴氧化/重排/環(huán)化構(gòu)建A環(huán)。Hanna及其同事之前報(bào)道，取代的二烯烴的環(huán)氧化和重排成醛很容易進(jìn)行。作者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，通過用DMDO處理，然后加入Lewis酸可以得到干凈的環(huán)氧化物中間體（Scheme 1）；并且，三甲基鋁是兩種轉(zhuǎn)化的最佳Lewis酸，可以56％的總產(chǎn)率得到仲醇37和38。隨后，以相當(dāng)?shù)男实玫絻煞N烯產(chǎn)物，并且在新形成的醇立體中心為單一異構(gòu)體。38的立體化學(xué)通過單晶X射線晶體學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)。至此，僅通過三步就完成了苦味堿母核結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，其中構(gòu)建了五個(gè)C-C鍵和七個(gè)手性中心。

（圖片來源：Chemical Science）

小結(jié)：Thomas J. Maimone教授課題組開發(fā)了一種新型的銅催化雙重官能化反應(yīng)，將易得的環(huán)氧酮轉(zhuǎn)化為高度取代的非對(duì)映異構(gòu)純的烯丙基醇，并將其用于快速構(gòu)建（僅三步）苦味堿母核結(jié)構(gòu)中。該轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍，包括各類親核試劑和環(huán)氧化物。作者開發(fā)的方法有助于快速獲取高價(jià)值的中間體和其他復(fù)雜的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)以及合成多種苦味堿類天然產(chǎn)物。

撰稿人：爽爽的朝陽