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圖 1：含2-芳基吲哚骨架的代表性藥物及天然產物

2-芳基吲哚骨架廣泛存在于藥物和天然產物中（圖1）。因此，高效地構建2-芳基吲哚骨架是非常重要的轉化。近年來，從芳香異腈化合物出發(fā)構建2-芳基吲哚骨架的過程引起了人們的廣泛關注。目前兩種主要的方法或使用當量的醋酸鈀，或使用較難處理的試劑2-炔基芳香異腈化合物（圖2A）。同時，兩步法的策略也引起了不少人的關注（圖2B）。由于芳香異腈化合物容易制備，因此從芳香異腈化合物出發(fā)發(fā)展高效地構建2-芳基吲哚骨架的方法仍然是非常重要的。最近，麻省理工學院的Timothy F. Jamison教授在Org. Lett.上報道了Cu催化的芳香異腈與芳基硼酸高效地反應生成2-芳基吲哚骨架的過程。更值得一提的是，作者利用流動化學合成法成功了實現(xiàn)了該反應（圖2C）。

圖 2：構建2-芳基吲哚骨架的方法

對于條件優(yōu)化，作者在進行考察后發(fā)現(xiàn)使用0.1當量CuCl₂作催化劑、1.5當量芳基硼酸作芳基化試劑、1.3當量 KO^tBu作堿、THF作溶劑，在65 °C反應24h為最優(yōu)條件。隨后，在該最優(yōu)條件下，作者測試了底物的試用范圍。首先，作者測試了不同芳基硼酸的反應情況（圖 3）。從圖中可以看出，體系具有非常好的官能團兼容性，官能團如硝基、甲氧基、三氟甲基、氰基、乙?；榷寄艿靡约嫒?。

圖 3：芳基硼酸的底物適用范圍

此外，作者測試了2-烯基芳香異腈的反應情況。芳環(huán)上取代基如氟、三氟甲基、乙?；?、氯、三氟甲氧基等都能得到兼容，顯示了該反應具有廣譜的底物適用范圍（圖 4）。

圖 4：2-烯基芳香異腈的底物適用范圍

隨后，考慮到異腈的氣味和毒性，作者嘗試利用流動化學合成法（參考綜述：J. Org. Chem. 2013, 78, 6384；Chem. Sci. 2010, 1, 675.）實現(xiàn)2-芳基吲哚的構建。作者利用流動反應的方法，從化合物4出發(fā)，經一步脫水生成中間體1a，而后經Cu催化實現(xiàn)2-芳基吲哚的構建（圖5）。

圖 5：流動合成法條件優(yōu)化

Cu催化的流動化學合成時通過流動攪拌容量反應器（continuous stirred tank reactor, CSTR）實現(xiàn)的，反應可以獲得56%的產率，這與常規(guī)操作反應的產率55%是極為近似的（圖6）。將脫水過程與Cu催化過程串聯(lián)起來，發(fā)現(xiàn)并無產物（圖5，entry 1）。這可能是由于副產物酸和胺對隨后的環(huán)化過程不利導致的。通過液液膜分離器可以幫助分離反應的副產物。堿如K₃PO₄的加入，可以觀測到9%的產物（圖5，entry 2）。同時利用干燥柱除去水，可以提升產率到19%（圖5，entry 3）。最后，NH₄Cl的加入可以除去剩余的副產物酸和胺，2-芳基吲哚化合物2a可以獲得51%的產率（圖5，entry 4），與標準產率55%類似。

圖 6：流動法實現(xiàn)Cu催化的環(huán)化

從4經兩步連續(xù)流動合成（550mg/h）制備吲哚2a的整體裝置如下（圖7）：實驗證明，兩步流動合成可以順利地進行，產率為49%。

圖 6：兩步流動合成裝置

綜上所述，Jamison教授在Org. Lett.上報道了Cu催化的芳香異腈與芳基硼酸高效地反應生成2-芳基吲哚骨架的過程。更值得一提的是，作者利用流動化學合成法成功了實現(xiàn)了該反應。反應產率較高，官能團兼容性好。這些均顯示了該反應具有一定的應用前景。

文章鏈接: http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.8b01132