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圖 1：含2-芳基吲哚骨架的代表性藥物及天然產(chǎn)物

2-芳基吲哚骨架廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物中（圖1）。因此，高效地構(gòu)建2-芳基吲哚骨架是非常重要的轉(zhuǎn)化。近年來，從芳香異腈化合物出發(fā)構(gòu)建2-芳基吲哚骨架的過程引起了人們的廣泛關(guān)注。目前兩種主要的方法或使用當(dāng)量的醋酸鈀，或使用較難處理的試劑2-炔基芳香異腈化合物（圖2A）。同時(shí)，兩步法的策略也引起了不少人的關(guān)注（圖2B）。由于芳香異腈化合物容易制備，因此從芳香異腈化合物出發(fā)發(fā)展高效地構(gòu)建2-芳基吲哚骨架的方法仍然是非常重要的。最近，麻省理工學(xué)院的Timothy F. Jamison教授在Org. Lett.上報(bào)道了Cu催化的芳香異腈與芳基硼酸高效地反應(yīng)生成2-芳基吲哚骨架的過程。更值得一提的是，作者利用流動(dòng)化學(xué)合成法成功了實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)（圖2C）。

圖 2：構(gòu)建2-芳基吲哚骨架的方法

對于條件優(yōu)化，作者在進(jìn)行考察后發(fā)現(xiàn)使用0.1當(dāng)量CuCl₂作催化劑、1.5當(dāng)量芳基硼酸作芳基化試劑、1.3當(dāng)量 KO^tBu作堿、THF作溶劑，在65 °C反應(yīng)24h為最優(yōu)條件。隨后，在該最優(yōu)條件下，作者測試了底物的試用范圍。首先，作者測試了不同芳基硼酸的反應(yīng)情況（圖 3）。從圖中可以看出，體系具有非常好的官能團(tuán)兼容性，官能團(tuán)如硝基、甲氧基、三氟甲基、氰基、乙?；榷寄艿靡约嫒?。

圖 3：芳基硼酸的底物適用范圍

此外，作者測試了2-烯基芳香異腈的反應(yīng)情況。芳環(huán)上取代基如氟、三氟甲基、乙酰基、氯、三氟甲氧基等都能得到兼容，顯示了該反應(yīng)具有廣譜的底物適用范圍（圖 4）。

圖 4：2-烯基芳香異腈的底物適用范圍

隨后，考慮到異腈的氣味和毒性，作者嘗試?yán)昧鲃?dòng)化學(xué)合成法（參考綜述：J. Org. Chem. 2013, 78, 6384；Chem. Sci. 2010, 1, 675.）實(shí)現(xiàn)2-芳基吲哚的構(gòu)建。作者利用流動(dòng)反應(yīng)的方法，從化合物4出發(fā)，經(jīng)一步脫水生成中間體1a，而后經(jīng)Cu催化實(shí)現(xiàn)2-芳基吲哚的構(gòu)建（圖5）。

圖 5：流動(dòng)合成法條件優(yōu)化

Cu催化的流動(dòng)化學(xué)合成時(shí)通過流動(dòng)攪拌容量反應(yīng)器（continuous stirred tank reactor, CSTR）實(shí)現(xiàn)的，反應(yīng)可以獲得56%的產(chǎn)率，這與常規(guī)操作反應(yīng)的產(chǎn)率55%是極為近似的（圖6）。將脫水過程與Cu催化過程串聯(lián)起來，發(fā)現(xiàn)并無產(chǎn)物（圖5，entry 1）。這可能是由于副產(chǎn)物酸和胺對隨后的環(huán)化過程不利導(dǎo)致的。通過液液膜分離器可以幫助分離反應(yīng)的副產(chǎn)物。堿如K₃PO₄的加入，可以觀測到9%的產(chǎn)物（圖5，entry 2）。同時(shí)利用干燥柱除去水，可以提升產(chǎn)率到19%（圖5，entry 3）。最后，NH₄Cl的加入可以除去剩余的副產(chǎn)物酸和胺，2-芳基吲哚化合物2a可以獲得51%的產(chǎn)率（圖5，entry 4），與標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)率55%類似。

圖 6：流動(dòng)法實(shí)現(xiàn)Cu催化的環(huán)化

從4經(jīng)兩步連續(xù)流動(dòng)合成（550mg/h）制備吲哚2a的整體裝置如下（圖7）：實(shí)驗(yàn)證明，兩步流動(dòng)合成可以順利地進(jìn)行，產(chǎn)率為49%。

圖 6：兩步流動(dòng)合成裝置

綜上所述，Jamison教授在Org. Lett.上報(bào)道了Cu催化的芳香異腈與芳基硼酸高效地反應(yīng)生成2-芳基吲哚骨架的過程。更值得一提的是，作者利用流動(dòng)化學(xué)合成法成功了實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)率較高，官能團(tuán)兼容性好。這些均顯示了該反應(yīng)具有一定的應(yīng)用前景。

文章鏈接: http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.8b01132