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在藥物分子中引入CF₃，可以提高結(jié)構(gòu)的代謝穩(wěn)定性、膜滲透性，并能形成更為有利的蛋白質(zhì)、配體相互作用。盡管在芳基上引入CF₃基團(tuán)已經(jīng)有眾多的方法，然而在烷基上引入CF₃研究則少得多。傳統(tǒng)的構(gòu)建烷基CF₃的方法主要有：

1）通過CF₃自由基實現(xiàn)烯烴的雙官能團(tuán)化；

2）當(dāng)量的[CuCF₃]物種對烷基鹵代物的親核進(jìn)攻；

3）烷基硼酸與[CuCF₃]物種的氧化偶聯(lián)。

然而這些方法均需要底物的預(yù)官能團(tuán)化，因此限制了它們在后期官能團(tuán)化以及多種轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用。因此，發(fā)展從較為常規(guī)的原料實現(xiàn)的三氟甲基化則顯得尤為重要。

近年來，過渡金屬與光協(xié)同催化在構(gòu)建多種C-C鍵以及C-X鍵中發(fā)揮著重要作用。普林斯頓大學(xué)的MacMillan教授是該領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。最近，該課題組又報道了第一例Cu催化的基于烷基羧酸脫酸的三氟甲基化反應(yīng)（圖1）。

圖 1：研究背景

反應(yīng)預(yù)測的機(jī)理如下（圖2）：Ir（III）在光作用下可以產(chǎn)生激發(fā)態(tài)的*Ir（III），后者與物種4經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移生成Cu（III）物種5。5可以解離為羧基自由基和Cu（II）物種6。羧基自由基脫羧生成烷基自由基，后者與6耦合生成Cu（III）物種9。9與Ir（II）經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移生成Cu（II）物種10。10與Togni試劑經(jīng)瞬時Cu（III）中間體生成產(chǎn)物12和13，后者與底物經(jīng)配體交換便可以得到物種4。

圖 2：脫羧三氟甲基化的歷程

對于條件優(yōu)化，作者選用1為光敏劑, CuCN為催化劑，bathophen為配體，水為添加劑，Togni試劑為親電的三氟甲基化試劑，Barton堿(2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine, BTMG)為堿，乙酸乙酯為溶劑，得最優(yōu)條件。有了最佳條件后，作者測試了不同的烷基羧酸的反應(yīng)情況（圖 3）。從圖中可以看出，體系具有非常好的官能團(tuán)兼容性，官能團(tuán)如氟、溴、三氟甲基、甲氧基、硼基團(tuán)、酰胺等都能得到兼容。雜環(huán)類底物如吡啶、噻吩等也能高效地參與反應(yīng)，顯示了底物范圍的廣譜性。

圖 3：底物拓展

此外，作者還將該方法學(xué)應(yīng)用到含烷基羧酸的天然產(chǎn)物和藥物分子的后期官能團(tuán)化中，并取得了較好的反應(yīng)結(jié)果，顯示了該方法學(xué)具有較強(qiáng)的實用性（圖4）。

圖 4：天然產(chǎn)物和藥物分子的后期官能團(tuán)化

綜上所述，MacMillan教授報道了第一例Cu與光協(xié)同催化的基于烷基羧酸脫酸實現(xiàn)的三氟甲基化反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)率高，官能團(tuán)兼容性好，并且可以應(yīng)用到天然產(chǎn)物和藥物分子的后期官能團(tuán)化中。這些均顯示了該反應(yīng)具有一定的應(yīng)用前景。

文章鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b02650