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艾滋病作為一種全球范圍內(nèi)的疾病，對人類的健康和生命構(gòu)成了極大的威脅。因此，治療艾滋病藥物的開發(fā)，一直以來都備受關(guān)注。治療艾滋病的關(guān)鍵在于抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄，Merck公司開發(fā)的藥物Efavirenz（中文名依法韋侖）就有這一功效。依法韋侖是一種手性藥物，只有S型的分子具有抗艾滋活性。因此，高對映選擇性地合成依法韋侖，一直以來不僅具有學(xué)術(shù)價值，也非常具有應(yīng)用價值。Merck公司最初開發(fā)的合成路線得到的是外消旋體，而S-型異構(gòu)體是通過拆分得到的。不對稱催化的發(fā)展，使人類考慮通過不對稱催化合成依法韋侖。第一例依法韋侖的不對稱合成是由Carreira在2011年實現(xiàn)。芳基三氟甲基酮1a在環(huán)丙烷乙炔、正己基鋰、二乙基鋅、麻黃素衍生的手性配體3和炔基化產(chǎn)物(S)-2a的共同作用下，能以79% 產(chǎn)率和99.6% ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（Scheme 1a）。然而該反應(yīng)使用了較為危險的二乙基鋅和正己基鋰，并且使用了兩種配體，因此也存在應(yīng)用的局限性。Lonza大大簡化了合成方法，但ee值不高（Scheme 1b）。Shibata報道了有機催化的Ruppert?Prakash試劑對炔基酮進攻構(gòu)建炔丙醇中間體，但反應(yīng)需要較高用量并難于合成的金雞納生物堿催化劑。德國的馬爾堡大學(xué)Meggers等人利用已知的手性釕催化劑，高效地構(gòu)建了抗艾滋病藥依法韋侖的關(guān)鍵中間體(S)-2a和(S)-2b，反應(yīng)的產(chǎn)率和對映選擇性都非常好。

Scheme 1. 通過催化不對稱炔基化構(gòu)建依法韋侖的報道。圖片來源：Org. ProcessRes. Dev.

基于過去的報道，作者首先采用1a作為標(biāo)準(zhǔn)底物，與環(huán)丙烷乙炔在60 ^oC反應(yīng)，Δ-Ru1(3 mol %) 作為催化劑，能以58% 收率和 91.6% ee值得到Merck中間體(S)-2a (Table 1, entry 1)。在反復(fù)優(yōu)化無果后，作者考慮將芳香酮上的取代基由NH₂換成吸電子的NO₂，這樣可以提高羰基的親電性。而硝基化的產(chǎn)物(S)-2c經(jīng)已經(jīng)報道的方法很容易轉(zhuǎn)化為(S)-2a。于是，作者利用1c作為底物，對反應(yīng)條件進行優(yōu)化。作者發(fā)現(xiàn)，1c作為底物，能以93% 產(chǎn)率和99.6% ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物，結(jié)果大大優(yōu)化(entry 2)。進一步優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，使用更簡單的Δ-Ru2催化劑代替Δ-Ru1，產(chǎn)率和ee值仍然可以保持(entry 3)。不僅如此，在60 ^oC下，使用 0.2 mol % Δ-Ru2，能以95% 收率和 99.4% ee值得到 (S)-2c(entry 4)。另外，使用0.5 mol % Δ-Ru2, 反應(yīng)能在室溫進行，(S)-2c以 96%產(chǎn)率和99.4% ee值獲得(entry 6). 控制實驗發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對氧敏感 (entry 8) ，但少量的水不影響反應(yīng)(entry 9)。

Table 1.通過1a 和 1c優(yōu)化反應(yīng)條件。圖片來源：Org. ProcessRes. Dev

隨后，作者以氯代的芳香酮1b作為底物，對反應(yīng)條件進行了考察。篩選發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用 0.5mol %Δ-Ru1 作催化劑，反應(yīng)能以99%產(chǎn)率和 90% ee值得到炔丙醇產(chǎn)物(S)-2b(Table 2, entry 1)。與1c類似, 使用更簡單的催化劑Δ-Ru2可以得到得到更優(yōu)的結(jié)果 (entries 2?6). 在室溫下使用 0.2 mol %Δ-Ru2，能以 95%收率和95% ee值得到(S)-2b (entry 5)。當(dāng)采用更高的濃度(entry 8) 或CH₂Cl₂ 作為溶劑代替THF (entry 9) 可以得到相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果?？刂茖嶒炞C明該反應(yīng)對氧敏感(entry 10)，但對水不敏感(entries 11和12) 。

Table 2.通過1b優(yōu)化反應(yīng)條件。圖片來源：Org. ProcessRes. Dev

最后，作者還做了克級規(guī)模的實驗（Scheme 2）。當(dāng)使用 1b或1c作底物，對應(yīng)的炔丙醇產(chǎn)物仍然能以很高的產(chǎn)率和對映選擇性獲得。

Scheme 2. 克級規(guī)模合成(S)-2b和(S)-2c。圖片來源：Org. ProcessRes. Dev.

總結(jié)：在該工作中，作者發(fā)展了高效構(gòu)建抗艾滋病藥依法韋侖中間體的催化合成方法。Lonza炔丙醇中間體 (S)-2b 能以99% 產(chǎn)率和95% ee獲得，反應(yīng)TON高500。Merck 炔丙醇中間體(S)-2a 可以通過硝基中間體 (S)-2c還原得到，而后者可以通過不對稱炔基化以97%產(chǎn)率和99% ee值獲得。該方法可能會大大降低抗艾滋病藥依法韋侖的生產(chǎn)成本。

原文鏈接：http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00376