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作者以小分子催化的不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)、自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)、烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)等為關(guān)鍵步驟，總共十步，16%的總產(chǎn)率完成了天然產(chǎn)物Pavidolide B的首例不對(duì)稱(chēng)全合成，文章的通訊作者還包括北大深圳研究生院化學(xué)生物學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院的龔建賢副教授，文章鏈接DOI:10.1021/jacs.7b07388。

Pavidolide B 結(jié)構(gòu)如圖1所示，是四環(huán)二萜類(lèi)天然產(chǎn)物，于2012年由北京大學(xué)藥學(xué)院林文翰課題組從冠指軟珊瑚（Sinularia pavida）中分離得到，屬于新型西柏烷二萜類(lèi)（cembranolides）天然產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特且具有良好的生物活性，因而備受關(guān)注。該目標(biāo)分子具有獨(dú)特的6-5-7-三環(huán)全碳骨架和一個(gè)五元內(nèi)酯環(huán)，包含7個(gè)連續(xù)的手性中心，其中一個(gè)是全碳季碳中心。該分子全合成的最大挑戰(zhàn)在于如何立體專(zhuān)一性的構(gòu)建中心的全取代五元環(huán)C環(huán)（其五個(gè)碳原子均為手性中心）。

烯丙基環(huán)丙烷vinylcyclopropane (VCP)和烯烴或者炔烴的環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建五元環(huán)的簡(jiǎn)便方法。2011年，Curran課題組就利用了VCP的自由基環(huán)化反應(yīng)合成天然產(chǎn)物，同一年，Stoltz課題組報(bào)道了鈀催化的VCP分子間環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建天然產(chǎn)物的環(huán)戊烷核心骨架。本文作者則是期望通過(guò)VCP的自由基環(huán)化反應(yīng)來(lái)合成目標(biāo)分子Pavidolide B。

圖 1 VCP在復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用

逆合成分析如圖2所示，對(duì)于目標(biāo)分子1，從其中七元環(huán)上切斷，通過(guò)烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（RCM）和雙鍵的遷移構(gòu)建七元環(huán)，逆推至化合物2, 2通過(guò)Ni催化的偶聯(lián)反應(yīng)引入側(cè)鏈，逆推至化合物3, 3可以由4發(fā)生VCP環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建，4可以由5和6經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)酯化得到，5可以逆推至商品化原料香芹酮，而6可以由9和10發(fā)生小分子催化的不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)合成。

圖 2 逆合成分析

具體合成路線如下：從手性香芹酮化合物(+)-carvone (7)出發(fā)，在Cu-Al催化劑條件下，叔丁醇鉀作堿，空氣氧化，在不飽和羰基的γ-位氧化出羥基得到化合物11，Wilkinson’s催化劑條件下選擇性氫化端烯得到化合物5。另一方面，不飽和醛化合物10和溴代丙二酸酯化合物9在小分子催化劑F的作用下發(fā)生串聯(lián)的Michael/α-烷基化反應(yīng)得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物8，產(chǎn)率良好，立體選擇性優(yōu)良?；衔?醛基發(fā)生縮醛化反應(yīng)，偕二酯基選擇性皂化得到化合物6，兩步總產(chǎn)率高達(dá)80%?；衔?和6在經(jīng)典的Mitsunobu條件下發(fā)生酯化反應(yīng)，得到化合物4。

圖 3 化合物4的合成

從化合物4出發(fā)，作者對(duì)自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行了條件篩選，最終發(fā)現(xiàn)，在Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0.5 mol %)作催化劑，苯硫酚參與下，低能量藍(lán)光照射，乙腈中室溫反應(yīng)給出了最佳結(jié)果，以50%的產(chǎn)率立體選擇性得到了環(huán)化產(chǎn)物3（entry 10）。對(duì)于立體選擇性作者也進(jìn)行了計(jì)算化學(xué)的分析，認(rèn)為其決速步是5-exo型的自由基共軛加成，反應(yīng)以能量較低的過(guò)渡態(tài)得到產(chǎn)物3。

圖 4 自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)條件篩選

圖 5 自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)的計(jì)算分析

從化合物3出發(fā)，C12位的酯基皂化并脫羧，以90%的產(chǎn)率得到化合物12，其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)由單晶予以確證?；衔?2在鎳催化劑作用下和異戊烯發(fā)生反應(yīng)，接著DMP氧化羥基到酮得到化合物2，兩個(gè)烯基側(cè)鏈為RCM關(guān)環(huán)做好了準(zhǔn)備，在Grubbs II催化劑參與下，化合物2發(fā)生RCM反應(yīng)關(guān)上七元環(huán)，得到化合物13，最后在RhCl3·3H2O (20 mol %)以及封管加熱條件下發(fā)生雙鍵遷移，得到目標(biāo)分子1。其核磁數(shù)據(jù)和分離文獻(xiàn)一致，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)。作者還進(jìn)行了初步的生物活性測(cè)試，Pavidolide B對(duì)肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549具有選擇抑制作用，IC50 值為45 μg/mL。

圖 6 目標(biāo)分子的全合成

總結(jié)：楊震、龔建賢課題組以小分子催化的不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)、自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)、烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)等為關(guān)鍵步驟，總共十步，16%的總產(chǎn)率完成了天然產(chǎn)物Pavidolide B的首例不對(duì)稱(chēng)全合成，這對(duì)相關(guān)天然產(chǎn)物的合成及生物活性研究具有重要意義。