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近日，云南大學化學科學與工程學院的張洪彬教授課題組在德國應化（Angew. Chem. Int. Ed.）上發(fā)表高水平文章，報道了他們在復雜天然產(chǎn)物全合成方面的新進展。作者以高立體選擇性的插烯Mannich反應（vinylogous Mannich addition，【經(jīng)典化學反應】Mannich 反應及相關(guān)反應）和Heathcock/aza-Prins 環(huán)化反應等為關(guān)鍵步驟，高效地完成了吲哚生物堿(-)-Vindorosine的全合成，這也為相關(guān)天然產(chǎn)物的全合成提供了新思路，文章DOI: 10.1002/anie.201707249。

白堅木屬生物堿（Aspidosperma alkaloids）是一大類具有生物活性的萜類吲哚生物堿，其中分離自長春花的文多靈vindoline (1) 和溫都羅新 vindorosine（2）非常重要，因為它們的核心骨架存在于臨床上重要的抗癌藥物長春堿中，文多靈和溫都羅新具有和其它白堅木屬生物堿一樣的五環(huán)骨架，不同的是中間的六元環(huán)，具有連續(xù)6個手性中心，這也為該分子的不對稱合成提供了巨大的挑戰(zhàn)。在之前的研究中，已經(jīng)有一些優(yōu)秀的針對文多靈和溫都羅新的全合成，本文作者則是希望以新穎的Heathcock/aza-Prins 環(huán)化反應構(gòu)建其核心骨架，逆合成分析如圖1所示，目標分子逆推至關(guān)鍵中間體7,7由化合物8經(jīng)Heathcock/aza-Prins 環(huán)化反應合成，8由化合物9經(jīng)插烯Mannich反應合成，進而逆推至簡單化合物10和11。

圖 1 溫都羅新的結(jié)構(gòu)及其逆合成分析

如圖2所示，從取代的吲哚化合物9a和9b出發(fā)，分別和縮酮內(nèi)酯化合物10和12反應，作者對該插烯Mannich反應進行了條件篩選，發(fā)現(xiàn)9a和12在LiHMDS作堿，BF3-Et2O作添加劑，四氫呋喃中-78 oC反應, 能以86%的收率得到目標產(chǎn)物13a，dr選擇性大于40:1（entry 6），有了最佳反應條件，其它底物也都能以良好的產(chǎn)率和選擇性分別得到目標產(chǎn)物13b,13c,13d，其中13c由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學。

圖 2 插烯Mannich反應的條件優(yōu)化

從化合物13a-d出發(fā)，碘條件下脫去叔丁基亞磺?；Ｗo基得到化合物14a-d,再和4-溴1-丁烯發(fā)生親核取代反應分別得到15a-d,三氟乙酸條件下脫去吲哚上Boc保護基，側(cè)鏈上二級胺和氯乙酰氯形成相應的酰胺8a-d。

圖 3 中間體8a-d的合成

接下來，作者對關(guān)鍵的Heathcock/aza-Prins cyclizations進行了探索，底物8a-d在碘化鈉和三氟甲磺酸銀的條件下，吲哚三位發(fā)生傅克烷基化反應，如中間體C那樣，關(guān)上五元環(huán)的同時生成了亞胺中間體，然后縮酮環(huán)上的烯醇式對于亞胺進攻，如中間體D那樣關(guān)上六元環(huán)進而得到五環(huán)產(chǎn)物7a-d,四個底物都取得了80%以上的優(yōu)良產(chǎn)率，這也是整個合成中最精彩的一步。

圖 4 Heathcock/aza-Prins 反應合成7a-d

從化合物7b出發(fā)，作者進行了后續(xù)的衍生化，氯甲酸甲酯保護吲哚環(huán)上的氮，四氧化鋨、高碘酸鈉切斷端烯得到醛化合物14，再在大位阻堿DBU條件下不飽和酮羰基的γ-位和醛羰基發(fā)生Aldol反應，得到化合物18，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學，這三步產(chǎn)率都高達90%以上?；衔?8在氯化亞砜和吡啶加熱條件下消除得到烯烴19，甲醇鈉甲醇條件下打開縮酮內(nèi)酯，并脫去了吲哚氮上的保護基，以83%的收率得到化合物20。

圖 5 中間體20的合成

從化合物20出發(fā)，作者發(fā)起了對于目標分子最后的沖刺。化合物20在CeCl3-7H2O和氧氣條件下氧化得到不飽和酮化合物21，Luche還原得到烯丙醇化合物22，再對C4位的羥基進行構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，得到化合物23，產(chǎn)率81%?；衔?3在m-CPBA條件下在酯基α-位氧化出羥基，再發(fā)生還原胺化反應，得到吲哚環(huán)上氮甲基保護的產(chǎn)物24，再用乙?；Ｗo六元環(huán)上的二級羥基得到25，最后在MeOTf和硼氫化鈉條件下還原五元環(huán)上內(nèi)酰胺得到目標產(chǎn)物溫都羅新，其核磁譜圖、旋光數(shù)據(jù)也都和天然產(chǎn)物分離文獻一致，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學。