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近日，英國曼徹斯特大學(xué)（University of Manchester）化學(xué)系的David J. Procter課題組在國際知名期刊Nature Chemistry上發(fā)表高水平文章，報道了他們在不對稱的自由基環(huán)化反應(yīng)及串聯(lián)反應(yīng)方面的新突破。作者利用二碘化釤和一個簡單的可回收的手性配體——胺基二醇，通過不對稱的自由基環(huán)化反應(yīng)或環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，把對稱的β-酮酯化合物轉(zhuǎn)化為具有多個手性中心的并環(huán)或者橋環(huán)化合物，該反應(yīng)具有中等到良好的產(chǎn)率及優(yōu)秀的立體選擇性，作者還通過計算化學(xué)的手段探究了手性的來源，提出了可能的反應(yīng)模型，文章DOI: 10.1038/NCHEM.2841。

David J. Procter教授

David J. Procter教授于1995年在利茲大學(xué)取得博士學(xué)位，隨后跟隨佛羅里達(dá)州立大學(xué)的Robert Holton教授做博士后，2004年開始任教于曼徹斯特大學(xué)，研究興趣包括新的合成方法學(xué)的開發(fā)、有機合成、催化以及化學(xué)生物學(xué)。

在有機合成中，簡潔高效地構(gòu)建碳碳鍵或者環(huán)系骨架一直是化學(xué)家們追求的目標(biāo)，自由基環(huán)化反應(yīng)無疑是其中強有力的手段之一。然而由于自由基的高反應(yīng)活性，不對稱的自由基環(huán)化反應(yīng)一直是個挑戰(zhàn)，對于不對稱的自由基環(huán)化反應(yīng)或串聯(lián)反應(yīng)鮮有報道。如圖1a所示, 是2006年香港大學(xué)楊丹教授報道的Et3B/O2引發(fā)的含有苯硒基酮酯化合物的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，在手性Lewis酸的參與下，能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對映選擇性串聯(lián)環(huán)化得到6-6并環(huán)產(chǎn)物。圖1b則是對于二碘化釤介導(dǎo)的，手性配體參與的片吶醇類型的自由基環(huán)化反應(yīng)的嘗試。本文的工作如圖1c所示，帶有對稱的烯基側(cè)鏈的β-酮酯底物在二碘化釤參與下，利用手性配體L3，實現(xiàn)了去對稱化，形成羰基自由基I，對雙鍵進(jìn)行加成進(jìn)而關(guān)環(huán)得到自由基II，再還原并質(zhì)子化得到五元環(huán)產(chǎn)物或者5-5并環(huán)產(chǎn)物，其中手性配體L3廉價易得，還可以回收利用。

圖 1不對稱的自由基環(huán)化反應(yīng)

首先，作者以潛手性的β-酮酯1a為底物，和2.2當(dāng)量的二碘化釤在四氫呋喃中-40 oC反應(yīng)，對于手性配體進(jìn)行了篩選，最終發(fā)現(xiàn)加入2.25當(dāng)量的胺基二醇配體3f和2.2當(dāng)量的甲醇，反應(yīng)給出了最佳結(jié)果，能以82%的產(chǎn)率和89:11的er值得到自由基關(guān)環(huán)產(chǎn)物2a(entry 12)。

圖 2反應(yīng)條件的篩選

有了最佳反應(yīng)條件，如圖3所示，作者對底物進(jìn)行了擴展，7個底物都取得了中等到良好的收率以及優(yōu)秀的er選擇性和dr選擇性，當(dāng)?shù)孜餅轷０窌r，可能由于酰胺比相應(yīng)的酯更具有和釤結(jié)合的能力，影響了釤和胺基二醇手性配體的結(jié)合，從而不能誘導(dǎo)手性的產(chǎn)生，導(dǎo)致產(chǎn)率較低，且得到消旋的產(chǎn)物2h。而當(dāng)?shù)孜餅榄h(huán)狀化合物1i時，以83%的收率得到橋環(huán)產(chǎn)物2i，還原酯基并和對溴苯甲酰氯發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物4，結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)都由單晶予以確證。

圖 3環(huán)化反應(yīng)底物擴展

為了解釋反應(yīng)的對映選擇性，作者提出了如圖4a所示的模型，釤和底物以及手性配體結(jié)合得到模型5a，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移得到兩種模型anti-6a和anti-6a’，其中anti-6a’中由于空間排斥并不是優(yōu)勢構(gòu)象，因此反應(yīng)會以模型anti-6a環(huán)化得到產(chǎn)物2a。而圖4b中，作者也通過計算化學(xué)的方法對于anti-6a和anti-6a’的能量分別進(jìn)行了計算，anti-6a（22.2 kJ/mol）能量低于anti-6a’(35.6 kJ/mol), 這也證實了模型anti-6a的合理性，從而合理解釋了手性的產(chǎn)生。

圖 4 反應(yīng)模型及手性的產(chǎn)生原因

如圖5所示，當(dāng)以α，β-不飽和酮的酮酯為底物時，鏈狀的底物1j-o分別經(jīng)羰基自由基對雙鍵的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)得到5-5并環(huán)結(jié)構(gòu)，6個底物都取得了良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對映選擇性及非對映選擇性，而環(huán)狀底物1p-r則得到橋環(huán)產(chǎn)物2p-r, 產(chǎn)率和選擇性良好。

圖 5自由基串聯(lián)反應(yīng)的底物擴展

總結(jié)：David J. Procter課題組利用二碘化釤和一個簡單的可回收的手性配體——胺基二醇，通過不對稱的自由基環(huán)化反應(yīng)或環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，把對稱的β-酮酯化合物或者不飽和酮的酮酯轉(zhuǎn)化為具有多個手性中心的并環(huán)或者橋環(huán)化合物，該反應(yīng)具有中等到良好的產(chǎn)率及優(yōu)秀立體選擇性，作者還通過計算化學(xué)的手段探究了手性的來源，提出了可能的反應(yīng)模型，這對于不對稱的自由基環(huán)化反應(yīng)的研究具有重要指導(dǎo)意義。