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近日，上海有機所的洪然研究員課題組在德國應化（Angew. Chem. Int. Ed）上發(fā)表高水平文章，報道了他們課題組利用亞硝基的ene反應構建嗎啡烷骨架的方法，還研究了反應的機理，并以此完成了天然產物Kopsone的全合成。文章的共同通訊作者還包括上海應用技術大學的黃莎華副教授和北京大學的余志祥教授，其中余志祥教授提供了計算化學方面的支持，文章DOI: 10.1002/anie.201706018。

Morphan 嗎啡烷，也叫2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，廣泛存在于具有活性的復雜生物堿中，也是藥物研發(fā)中的優(yōu)勢結構，如圖1所示，馬錢子堿和嗎啡算是含有這一結構的明星分子，因此，對于該類結構的構建則顯得非常重要。

圖 1 含有嗎啡烷骨架的代表性天然產物

受到亞硝基的ene反應應用的啟發(fā)，作者希望通過N-?；膩喯趸衔锏膃ne反應來構建新的環(huán)狀骨架。如圖2所示，帶有五元環(huán)或者六元環(huán)的N-羥基酰胺化合物，先在高碘酸四正丙基銨做氧化劑的條件下，氧化生成N-?；膩喯趸衔铮缓蠓謩e發(fā)生分子內的ene反應，生成2-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和嗎啡烷骨架，作者還對嗎啡烷中N-羥基進行了乙?；Ｗo，得到化合物3a,并由單晶確定了其結構。

圖 2 亞硝基ene反應的設計

接著，作者對于底物進行了擴展，底物1發(fā)生亞硝基的ene反應后乙?；ＷoN-羥基得到化合物3，六元環(huán)上的R1取代基包括異丙基、環(huán)丙基、苯基等，R1取代基中還可以帶有硅保護基、雙鍵、芐基醚、酰胺、酯等官能團，表現(xiàn)出了良好的官能團兼容性，十幾個底物也都取得了良好的產率。美中不足的是生成的環(huán)外雙鍵Z，E選擇性不高，大多都是1:1。對于化合物3d, 其中的優(yōu)勢產物是環(huán)外雙鍵呈Z型，并由單晶確定了其結構。

圖 3 底物擴展

除了六元碳環(huán)的底物，六元環(huán)中帶有雜原子如氧和氮的底物也都能以良好的產率發(fā)生反應，得到雜原子的嗎啡烷結構，其中化合物3p由單晶確定了結構。 

圖 4 雜環(huán)底物擴展

為了探究反應機理，作者還進行了對照實驗，如圖5所示，對于底物1c, 氧化后發(fā)生分子內的亞硝基ene反應，得到帶有環(huán)丙基的雙鍵，且沒有發(fā)現(xiàn)環(huán)丙烷開環(huán)產物。而當?shù)孜?u中，把雙鍵的取代基換成苯基時，沒有合適的烯丙位氫，ene反應不能發(fā)生，同樣條件下則不能得到目標產物。作者也通過計算化學的方法，對反應的過渡態(tài)進行了能量分析，認為亞硝基ene反應是一個分步的過程，可能經(jīng)過正負離子或者雙自由基中間體，而要生成化合物2u, 需要經(jīng)過一個很高的能壘去攫取環(huán)上的烯丙位氫，因此反應不能發(fā)生。

圖 5 對照實驗

最后，作者還將這一方法用于了天然產物Kopsone的全合成，從嗎啡烷化合物2m出發(fā)，以定量的產率氫化拿掉環(huán)外雙鍵，得到化合物4，TBS保護羥基，接著氮進行甲基保護得到化合物6，酮羰基α-位甲基化并構型翻轉得到化合物8，脫去TBS保護并還原內酰胺得到化合物10，最后一步Swern氧化得到天然產物Kopsone，整體路線產率高，且可以大量制備。

圖 6 Kopsone的全合成

總結：洪然研究員課題組聯(lián)合黃莎華課題組和余志祥課題組，報道了他們利用亞硝基的ene反應構建嗎啡烷骨架的方法，該方法條件溫和，產率良好，作者還通過計算化學研究了反應的機理，并以此簡潔高效地完成了天然產物Kopsone的全合成。該方法對于含有嗎啡烷結構生物堿及藥物的合成具有重要意義。