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首先，簡(jiǎn)要介紹一下Chem雜志，這是Cell Press (Elsevier旗下的學(xué)術(shù)期刊出版社)于2016年推出的新的化學(xué)雜志，雜志名稱(chēng)Chem，就是這么的短小精悍，雖然目前還沒(méi)有影響因子的統(tǒng)計(jì)，但作為Cell的姊妹篇，估計(jì)將來(lái)的影響因子也是只高不低的。Chem雜志發(fā)表的文章都是化學(xué)前沿領(lǐng)域的重要進(jìn)展，也有許多化學(xué)生物學(xué)或者化學(xué)其它交叉學(xué)科的精彩文章，推薦大家跟進(jìn)閱讀。

Chem 雜志封面

甲基是最小的一個(gè)有機(jī)結(jié)構(gòu)單元，但在生物學(xué)以及藥學(xué)中卻具有重要意義，如圖1所示，DNA中的胸腺嘧啶比RNA中的尿嘧啶就多一個(gè)甲基，但功能完全不一樣；幾種天然氨基酸由于甲基的數(shù)量和位置不同因而反應(yīng)性也不同；激酶抑制劑p38α甲基化以后，其活性提高了280倍。這些都是“甲基化效應(yīng)”的集中體現(xiàn)，甲基化可能在溶解度、構(gòu)象和代謝方面都會(huì)引起相應(yīng)的變化，在生物學(xué)過(guò)程和新藥研發(fā)中都具有重要意義。

圖 1 三個(gè)甲基化效應(yīng)的具體例子

既然甲基化效應(yīng)如此重要，那么對(duì)于有機(jī)化合物的甲基化反應(yīng)的研究就是非常必要且重要的。傳統(tǒng)的芳環(huán)甲基化方法包括鄰位金屬化和碳?xì)滏I活化等方法，但需要當(dāng)量的強(qiáng)堿、需要導(dǎo)向基或者需要過(guò)渡金屬催化、需要加入當(dāng)量的氧化劑，條件都比較苛刻，增加了反應(yīng)成本，還可能會(huì)產(chǎn)生大量廢棄物。2015年，MacMillan課題組曾經(jīng)報(bào)道了光氧化還原催化（Photoredox）和有機(jī)小分子催化(Organocatalysis)協(xié)同催化的條件下，室溫利用甲醇作為甲基自由基的來(lái)源，實(shí)現(xiàn)了六元環(huán)雜芳環(huán)的甲基化，但大多數(shù)底物產(chǎn)率較低，還有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的空間。

基于前人的工作和本課題組的研究，李朝軍教授課題組希望發(fā)展一種高效清潔的雜芳環(huán)甲基化的方法，利用甲醇作為甲基化試劑和溶劑，在室溫光照的條件下實(shí)現(xiàn)雜芳環(huán)的甲基化（圖2）。

圖 2 早期的雜芳環(huán)甲基化方法及本文的工作

首先，作者以2-甲基喹啉13為底物，以甲醇為溶劑進(jìn)行了反應(yīng)條件的篩選和優(yōu)化，這樣底物中僅有4-位一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)。作者發(fā)現(xiàn)，以甲醇為溶劑，300 W氙氣燈 xenon lamp光照條件下，空氣中室溫反應(yīng)6小時(shí)，當(dāng)加入二氯甲烷作為共溶劑，加入1.2當(dāng)量的三氟乙酸時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到85%（entry 10）。沒(méi)有酸添加劑或者用其它酸時(shí)，產(chǎn)率都很低（entry 2, 4, 5）,當(dāng)選用二溴甲烷、二碘甲烷或者四氯化碳時(shí)，產(chǎn)率也都很低（entry 15, 16, 17）,沒(méi)有光照或者采用紫外燈光照時(shí)，反應(yīng)幾乎不能發(fā)生（entry 19, 20）。

圖 3 反應(yīng)條件的篩選

有了最佳反應(yīng)條件，接下來(lái)是對(duì)底物的擴(kuò)展，首先，當(dāng)喹啉底物中2-位或者4-位帶有取代基時(shí)，會(huì)以較好的產(chǎn)率得到4-位或者2-位單甲基化的產(chǎn)物；當(dāng)?shù)孜餅楫愢鴷r(shí)，會(huì)主要得到1-位單甲基化的產(chǎn)物（33和34）；當(dāng)?shù)孜餅?-位或者2,6-位取代的吡啶時(shí)，也主要得到4-位單甲基化的產(chǎn)物。當(dāng)?shù)孜镏?,4-位或者2,6-位都未取代時(shí)，也都能以中等收率得到相應(yīng)的二甲基化產(chǎn)物。更值得一提的是，一些特殊的底物如嘌呤、尼古丁酯等活性分子也都可以實(shí)現(xiàn)甲基化，產(chǎn)率中等到良好。30個(gè)底物都取得了中等到良好的產(chǎn)率，底物中酮羰基、三氟甲基、三氘甲基、酯基、鹵素、氰基等都可以兼容。例外的是尼古丁分子沒(méi)能在當(dāng)前條件下實(shí)現(xiàn)甲基化（49），當(dāng)異喹啉的1-位帶有取代基時(shí)，甲基化反應(yīng)也不能發(fā)生（50）。

圖 4 底物的擴(kuò)展

為了研究酸添加劑的作用，作者還通過(guò)加酸和不加酸時(shí)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的光譜學(xué)數(shù)據(jù)表明酸的加入可以增加能量，可以增加從甲醇到雜芳烴的電子轉(zhuǎn)移效率。

作者還進(jìn)行了氘代實(shí)驗(yàn)，從化合物13出發(fā)，以全氘代甲醇和二氯甲烷1:1混合溶劑（A）；甲醇和氘代二氯甲烷1:1（B）；甲醇、全氘代甲醇和二氯甲烷0.5:0.5:1（C）；全氘代甲醇和氘代二氯甲烷1:1混合溶劑（D）；三氘代甲醇和二氯甲烷1:1混合溶劑（E）等組合溶劑進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)，可以看出，二氯甲烷中的氫不會(huì)轉(zhuǎn)移到雜芳環(huán)中（B），而引入的甲基中三個(gè)氫中有兩個(gè)氫來(lái)自甲醇中的甲基，另一個(gè)來(lái)自甲醇中的羥基（A，C，D，E）。帶有羥甲基的化合物57的氘代實(shí)驗(yàn)中，產(chǎn)物58中D只占到31%，也證實(shí)了引入的甲基中三個(gè)氫中有兩個(gè)氫來(lái)自甲醇中的甲基，另一個(gè)來(lái)自甲醇中的羥基這一結(jié)論。

圖 5 氘代實(shí)驗(yàn)

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者也提出了反應(yīng)可能的機(jī)理，首先是在光照條件下產(chǎn)生羥甲基自由基15（有多種可能的途徑），底物13質(zhì)子化后得到63，和羥甲基自由基15反應(yīng)得到自由基正離子72，72平衡得到73，73脫水得到端烯74，再和甲醇發(fā)生反應(yīng)，電子遷移并脫去質(zhì)子得到75，異構(gòu)化得到甲基化產(chǎn)物16。

圖 6 反應(yīng)可能的機(jī)理

總結(jié)

李朝軍課題組在之前工作的基礎(chǔ)上，發(fā)展了一種高效的雜芳環(huán)甲基化的方法，利用甲醇作為甲基化試劑和溶劑，二氯甲烷作為共溶劑，三氟乙酸作為酸添加劑，在室溫300 W氙氣燈光照的條件下實(shí)現(xiàn)了五元環(huán)和六元環(huán)雜芳環(huán)高效干凈的甲基化，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，條件溫和，底物適用性廣泛，甚至可以在一些活性分子中實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)的甲基化，作者還通過(guò)氘代實(shí)驗(yàn)研究了反應(yīng)過(guò)程，并提出了可能的反應(yīng)機(jī)理，認(rèn)為反應(yīng)在產(chǎn)生羥甲基自由基后經(jīng)自由基過(guò)程進(jìn)行，該反應(yīng)對(duì)于活性分子及藥物分子的合成改造都具有重要意義，會(huì)在藥物研發(fā)中具有重要應(yīng)用。