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一 、Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化

Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化是用2,4,6-三氯苯甲酰氯先和底物中的羧酸反應(yīng)，通過(guò)形成混合酸酐的方式活化羧基端，進(jìn)而在堿性條件下關(guān)環(huán)構(gòu)建內(nèi)酯環(huán)的，該反應(yīng)產(chǎn)率高，操作簡(jiǎn)便，副反應(yīng)少，普適性好，是最常用的大環(huán)內(nèi)酯化方法。操作過(guò)程一般是先形成混合酸酐，再將混合酸酐的溶液慢慢加入到4-N,N-二甲基氨基吡啶DMAP的甲苯或者苯的回流溶液中。

圖 1 Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化及機(jī)理

2001年，James D. White在埃坡霉素系列的合成中就采用了Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化構(gòu)建了16元環(huán)內(nèi)酯，產(chǎn)率優(yōu)良，官能團(tuán)容忍性好，更重要的是手性中心都能夠保持。

J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5407-5413

圖 2 Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化構(gòu)建16元環(huán)內(nèi)酯

北京大學(xué)深圳研究生院的葉濤、許正雙課題組在新型大環(huán)內(nèi)酯類海洋天然產(chǎn)物callyspongiolide全合成中也采用了Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化構(gòu)建了14元環(huán)內(nèi)酯，甲苯作溶劑，在零度到室溫的條件下就能反應(yīng)，且產(chǎn)率優(yōu)良。（【今日化學(xué)前沿】JACS報(bào)道：北大深圳研究生院大環(huán)內(nèi)酯類海洋天然產(chǎn)物全合成新進(jìn)展）

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6948?6951

圖 3 Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化構(gòu)建14元環(huán)內(nèi)酯

二、Keck大環(huán)內(nèi)酯化

Keck大環(huán)內(nèi)酯化是在Steglich酯化（DCC、DMAP）中加入DMAP-HCl鹽，提高了質(zhì)子轉(zhuǎn)移效率，從而提高了酯化反應(yīng)的收率。

圖 4 Keck大環(huán)內(nèi)酯化及機(jī)理

反應(yīng)的機(jī)理就是羧基先和碳二亞胺反應(yīng)形成活性酯，對(duì)羧基端進(jìn)行了活化，使其成為易離去基團(tuán)，然后在4-N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）鹽酸鹽的活化下，分子內(nèi)羥基進(jìn)攻酯羰基，形成內(nèi)酯，并產(chǎn)生了脲?？梢钥闯?，DMAP-HCl中的質(zhì)子對(duì)于酯羰基和亞胺都有活化作用，因而會(huì)促進(jìn)反應(yīng)。但如果用二環(huán)己基碳二亞胺（DCC），反應(yīng)的副產(chǎn)物二環(huán)己基脲（DCU）不易除去，因此，常用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDC-HCl）去活化羧基端，其副產(chǎn)物可以水洗除去。

S. Hanessian在(–)-bafilomycin A的合成中，就采用了Keck大環(huán)內(nèi)酯化關(guān)上16元環(huán)內(nèi)酯，他采用EDCI替換了DCC，這樣使得反應(yīng)的后處理簡(jiǎn)便。整體來(lái)說(shuō)，Keck大環(huán)內(nèi)酯化產(chǎn)率中等到良好，官能團(tuán)容忍性也比較好。

J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10200-10206

圖 5 Keck大環(huán)內(nèi)酯化構(gòu)建16元環(huán)內(nèi)酯

近期，德國(guó)應(yīng)化一篇關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯的天然產(chǎn)物全合成中，就在合成的后期使用了Keck大環(huán)內(nèi)酯化構(gòu)建了14元環(huán)內(nèi)酯，氯仿作溶劑室溫反應(yīng)，產(chǎn)率非常優(yōu)秀。

Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5909-5911

圖 6 Keck大環(huán)內(nèi)酯化構(gòu)建14元環(huán)內(nèi)酯

三、Corey-Nicolaou酯化

Corey-Nicolaou酯化是有機(jī)合成大師E. J. Corey和K. C. Nicolaou發(fā)展的酯化方法，通過(guò)形成硫酯活化羧基端，該反應(yīng)及其改進(jìn)版條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率良好，而且可以通過(guò)加入Lewis酸來(lái)提高反應(yīng)產(chǎn)率，缺點(diǎn)在于硫酯有較難聞的味道，反應(yīng)后產(chǎn)生過(guò)多的三苯氧磷不利于純化，現(xiàn)在采用的較少。

圖 7 Corey-Nicolaou酯化及其機(jī)理

Nicolaou教授在復(fù)雜天然產(chǎn)物Brevetoxin A的BCD環(huán)合成中，就使用了Corey-Nicolaou酯化，在較稀的濃度（0.013M）下，二羥基二酸底物通過(guò)形成硫酯進(jìn)而內(nèi)酯化，一步關(guān)上兩個(gè)內(nèi)酯環(huán)，產(chǎn)率優(yōu)良，非常高效。

Chem. Eur. J. 1999, 5, 599-617

圖 8 Corey-Nicolaou酯化的應(yīng)用

總結(jié)

大環(huán)內(nèi)酯化的方法有很多，實(shí)際合成中都是根據(jù)具體底物選擇適合的方法，雖然也有先分子間酯化后通過(guò)碳碳鍵形成關(guān)環(huán)的策略，或者活化羥基端再關(guān)環(huán)（如Mitsunobu反應(yīng)，化學(xué)加后期還會(huì)解讀），但更多的都是將羧基端活化形成酸酐、硫酯等，羥基端再去進(jìn)攻活化的羧基端，易離去基團(tuán)離去，進(jìn)而關(guān)環(huán)形成內(nèi)酯的。但整體來(lái)說(shuō)，Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化和Keck大環(huán)內(nèi)酯化還是用的最多的，條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率優(yōu)良，是大環(huán)內(nèi)酯合成中首選的方法。