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抗戰(zhàn)時期，一支盤尼西林就能讓受傷的戰(zhàn)士起死回生，在我國諸多影視作品中它也是維護主角光環(huán)的必備藥品。這里的盤尼西林就是指青霉素。然而隨著抗生素濫用導致耐藥菌的出現(xiàn)及廣泛傳播，曾經(jīng)幾十單位的青霉素就可以救命，如今可能幾百萬單位也無法產(chǎn)生任何效果。碳青霉烯類抗生素作為救命稻草，常用來治療多重耐藥菌引起的疾病，但隨著新型耐藥菌的出現(xiàn)，目前的形式也不容樂觀。

圖片來源：電視劇《亮劍》

碳青霉烯類抗生素與頭孢菌素類和青霉素類同屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，與之不同的是，它在β-內(nèi)酰胺環(huán)上具有反式取代基。一些耐藥菌株分泌的β-內(nèi)酰胺酶能破壞β-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗生素失活，但正是由于碳青霉烯類抗生素在β-內(nèi)酰胺環(huán)上取代基空間結(jié)構(gòu)的差異，大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶（bla，β-內(nèi)酰胺水解酶）不能水解碳青霉烯類抗生素，直到碳青霉烯酶出現(xiàn)。碳青霉烯酶也屬于β-內(nèi)酰胺酶，它幾乎可以水解所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，當然也包括碳青霉烯類抗生素。隨著分泌碳青霉烯酶的耐藥菌株逐漸增多，耐藥菌株導致的發(fā)病率日益增加，如果有一種方法能在用藥前能特異性檢測到碳青霉烯酶的存在，患者則可避免過度使用無效藥物，醫(yī)療人員也可提出更有針對性的治療策略。

華東理工大學藥學院謝賀新研究團隊開發(fā)了一種與碳青霉烯酶結(jié)構(gòu)相似的熒光探針CB-1，可用于檢測碳青霉烯酶活性以及產(chǎn)碳青霉烯酶菌（carbapenemase-producing organisms; CPOs）。相關研究結(jié)果發(fā)表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。

熒光探針CB-1的青霉烯核心結(jié)構(gòu)作為酶識別部分，使用烯基連接的硼二吡咯亞甲基（BODIPY）染料作為可活化的熒光團。探針在碳青霉烯酶特異性水解的作用下，將產(chǎn)生不穩(wěn)定的二胺I，其經(jīng)歷進一步的自發(fā)異構(gòu)化或降解過程，其破壞碳青霉烯和BODIPY之間的綴合，從而觀察到BODIPY的強綠色熒光（圖1，圖2）。

圖1 碳青霉烯酶特異性熒光探針 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

圖2 熒光探針CB-1與100nm碳青霉烯酶IMP-1孵育一段時間后，見光及熒光光譜的變化 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

CB-1對碳青霉烯酶具有非常高的選擇性，即使其他β-內(nèi)酰胺酶（TEM-1、TEM-3、CTX-M-9）的濃度達到了碳青霉烯酶（IMP-1，VIM-27（B類bla），NDM-1（B類bla），KPC-3（A類bla）和OXA-48（D類bla））的1000倍，也只能發(fā)出微弱的可以忽略的熒光，因此即便其他β-內(nèi)酰胺酶在普遍存在的情況下，CB-1也能可靠地檢測碳青霉烯酶（圖3）

圖3 CB-1對不同β-內(nèi)酰胺酶的熒光反應。 a）與指定β-內(nèi)酰胺酶孵育時，CB-1熒光強度隨時間變化。 b）與一系列β-內(nèi)酰胺酶孵育30分鐘后，CB-1的熒光強度的變化。 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

CB-1除了適用于碳青霉烯酶檢測，還可以應用于CPO的篩選。CB-1與所有碳青霉烯酶編碼的大腸桿菌孵育后顯示出強烈的熒光，而TEM-1大腸桿菌以及β-內(nèi)酰胺酶陰性大腸桿菌顯示出很少的熒光（圖4 a）。其中檢測β-內(nèi)酰胺酶的非特異性熒光探針CDC-1作為對照（藍色熒光）。同時CB-1對四種CPO、四種其他抗生素抗性細菌檢測時，也顯示出極好的特異性。只有CPO產(chǎn)生顯著的熒光，而其他微生物幾乎沒有（圖4 b）。

圖4 CB-1對各種活β-內(nèi)酰胺酶表達細菌的熒光反應。 a）在室溫下CB-1與轉(zhuǎn)化大腸桿菌孵育2小時后，所指示的探針的熒光成像。 1：VIM-27大腸桿菌; 2：IMP-1大腸桿菌; 3：KPC-3大腸桿菌; 4：TEM-1大腸桿菌; 5：β-內(nèi)酰胺酶陰性大腸桿菌。 b）CB-1與一系列抗生素抗性細菌孵育2小時后相對熒光強度。 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

道高一尺，魔高一丈。在如今抗生素濫用的大環(huán)境下，十年前攻克下的疾病，轉(zhuǎn)眼間可能又會成為不治之癥。如果能在用藥前盡早獲得細菌的耐藥信息，避免盲目用藥，既可以為患者爭取更多的時間，或許也能緩解耐藥菌迅速蔓延的局勢。

參考文獻：

Wuyu Mao et al. Detection of Carbapenemase-Producing Organisms with a Carbapenem-Based Fluorogenic Probe, Angewandte Chemie International Edition (2017). DOI: 10.1002/anie.201612495