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圖 1 Mannich反應形式

反應機理也比較簡單，如圖2所示，就是先形成亞胺，然后在酸性條件下羰基α-位對亞胺進攻。需要注意的是，反應中的胺一般是脂肪胺，很少用到苯胺類似物；該反應中最多可以產(chǎn)生兩個手性中心，因此通常加入一些手性催化劑或者手性Lewis酸來控制立體化學；如果用到不對稱的酮作為親核試劑，一般是得到多取代的羰基α-位去進攻的產(chǎn)物。

圖 2 Mannich反應機理

和Mukaiyama Aldol反應類似，也有把酮羰基先制成烯醇硅醚再去發(fā)生Mannich反應的，叫作Mukaiyama Mannich反應，如圖3所示，就是東京大學Masakatsu Shibasaki 教授發(fā)展的利用手性膦配體參與的不對稱Mukaiyam Mannich反應，產(chǎn)率中等到優(yōu)秀。和插烯Aldol反應類似，共軛的烯醇硅醚發(fā)生的Mannich反應叫作插烯Mannich反應，如圖4所示，是UT Austin的Stephen F. Martin教授發(fā)展的一系列插烯Mannich反應，在合成中都有重要應用。這篇2002年的綜述也是他們課題組在插烯Mannich反應及其應用方面的重要總結(jié)，推薦閱讀。

圖 3 Mukaiyama Mannich反應

J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 500–501

圖 4 插烯Mukaiyama Mannich反應

Acc. Chem. Res., 2002, 35, 895–904

關(guān)于Mannich反應在有機合成中的應用舉例，最經(jīng)典的就是1917年，Robinson對于tropinone 的高效合成，雖然是仿生合成，但關(guān)鍵反應正是兩個Mannich反應。

圖 5 tropinone 的高效合成

Robinson, R. J. Chem. Soc. 1917, 111, 762– 768

提到Mannich反應在有機合成中的應用，自然繞不開合成大咖 Overman 教授發(fā)展的串聯(lián)aza-cope-Mannich重排反應構(gòu)建含氮雜環(huán)的方法，該方法適用性非常廣泛，曾被Overman 教授用于許多生物堿的合成，下面僅舉一例。這是Overman在 (-)-Actinophyllic Acid的合成中用串聯(lián)aza-cope-Mannich重排反應高效構(gòu)建籠狀骨架。

圖 6 串聯(lián)aza-cope-Mannich重排反應及其應用

 J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4894–4906

2016年，Dieter Enders還發(fā)展了串聯(lián)的Michael-Mannich反應用于構(gòu)建多取代的吡咯環(huán)，產(chǎn)率優(yōu)良，在合成中應用廣泛。

圖 7 串聯(lián)的Michael-Mannich反應及機理

Chem. Commun., 2016, 52, 14011--14014

和Mannich反應相關(guān)的反應就是Eschenmoser 亞甲基化反應，羰基α-位親核進攻亞胺以后，再和碘甲烷反應生成季銨鹽或者發(fā)生氧化反應生成氮氧化合物，再消除就得到了羰基α-位亞甲基化的產(chǎn)物。

圖8 Eschenmoser 亞甲基化反應

Mannich反應操作也比較簡單，通常在質(zhì)子性溶劑中進行，反應溫和，產(chǎn)物多樣，是生物堿合成中常用的反應之一，需要化學工作者重點學習和掌握。