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Thomas J. Maimone師出名門，獨立工作以來，發(fā)表了許多精彩的天然產(chǎn)物全合成，都是以簡潔高效為核心思想，之前，化學加曾經(jīng)解讀賞析過他今年發(fā)表在Science上的9步全合成（點開查看《【今日化學前沿】Science上的全合成牛文賞析：9步合成復雜二倍半萜》）。

Meroterpene(混源萜類，即含有萜類和酚或者醌結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物)的生源合成豐富了異戊二烯合成路徑的多樣性，因此可以組裝出更多的帶有高度獨特結(jié)構(gòu)屬性的天然產(chǎn)物來。真菌里的有機體就特別精通利用這樣廣泛的化學合成平臺來構(gòu)建復雜的代謝產(chǎn)物。特別是利用3,5-二甲基苔色酸（3,5-dimethylorsellinicacid簡寫 DMOA,1）和15個碳單位的萜類衍生物法尼基（farnesyl）焦磷酸酯組合出了100多個結(jié)構(gòu)復雜且多樣的天然產(chǎn)物（圖1）。 

針對這一大類天然產(chǎn)物，已有許多生源合成的研究報道。如圖2所示，3,5-二甲基苔色酸1和法尼基焦磷酸酯發(fā)生去芳化烷基化反應，并經(jīng)過甲基化和氧化得到中間體12，再在多烯環(huán)化酶的作用下，得到可能的碳正離子中間體13，一步實現(xiàn)了極具挑戰(zhàn)性的C12-C13碳碳鍵的形成并構(gòu)建了兩個相鄰的季碳中心。這時候有兩條途徑，一是脫去質(zhì)子并氧化得到Berkeleyone A，在此基礎上再發(fā)生一系列不同的氧化，就可以得到天然產(chǎn)物preaustinoid A (3), berkeleytrione (4), berkeleydione (5), austinol (11)甚至更多的同家族天然產(chǎn)物；另一方面，通過C7-C8位的遷移再脫質(zhì)子并氧化，就可以得到andrastin D (10) 和terretonin 9 以及更多的同家族天然產(chǎn)物。

本文作者則是報道了源于DMOA 的混源萜類天然產(chǎn)物的首例化學全合成，從商業(yè)可得的原料出發(fā)，以雙烯酮的環(huán)化反應等為關鍵步驟，13步完成了Berkeleyone A的全合成。之所以選擇Berkeleyone A，從生源合成可以看出，它是該家族天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的基礎，合成它就是打開了合成該家族天然產(chǎn)物的大門。另外，Berkeleyone A具有一定的生物活性，是半胱天冬酶-1和產(chǎn)生白細胞介素-1β (IL-1β)的抑制劑，對于抗炎和先天免疫的研究具有重要作用。Berkeleyone A具有復雜的四環(huán)結(jié)構(gòu)，特別是分子中具有8個手性中心，其中4個季碳手性中心增加了其合成難度，目前為止，還沒有對Berkeleyone A的全合成報道（模型研究：Chem. Eur. J. 2015, 21, 17605.）。 

本文作者的合成路線如圖3所示，從法尼基溴出發(fā)，首先和丙腈在LDA條件下發(fā)生烷基化反應，區(qū)域選擇性地在端位烯烴處生成環(huán)氧得到化合物14。再按照文獻報道的方法，在鈦試劑和金屬鋅存在下拉開環(huán)氧，并發(fā)生串聯(lián)的環(huán)化反應，TBS保護新產(chǎn)生的二級羥基得到三環(huán)化合物15（Synlett 2007, 2007, 2718.）。15和烯基取代的環(huán)丁內(nèi)酯化合物在LTMP堿性條件下打開內(nèi)酯并發(fā)生Aldol反應得到羥基取代的1,3-環(huán)己二酮結(jié)構(gòu)化合物16，并由單晶確定其結(jié)構(gòu)和立體化學。從化合物16出發(fā)，在TMSCHN2條件下生成甲氧基取代的α，β-不飽和酮，并在醋酸碘苯作用下發(fā)生氧化重排（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10516.），構(gòu)建了[3.3.1]橋環(huán)骨架，得到化合物27，酮羰基發(fā)生Wittig反應，接著在堿性條件下，在α，β-不飽和酮的α’-位引入氯得到化合物28，再在酮羰基α-位引入甲酸甲酯取代基，Suzuki反應在α’-位裝上甲基，對甲苯磺酸條件下脫去TBS保護基得到化合物29，從29出發(fā)，在LiCl, DMSO, 120 oC 條件下發(fā)生Krapcho去甲基化得到化合物30，30不穩(wěn)定，無需分離，直接加入m-CPBA零度反應，在雙羰基的α-位立體選擇性氧化出羥基，這樣就完成了天然產(chǎn)物Berkeleyone A的全合成，并且由單晶確定了Berkeleyone A的結(jié)構(gòu)和立體化學。

與此同時，作者還對發(fā)展的構(gòu)建羥基取代的1,3-環(huán)己二酮結(jié)構(gòu)化合物的方法學進行了底物擴展，如圖4所示，10個底物都取得了中等到良好的收率，該反應產(chǎn)物中存在六元環(huán)以及1,3-位的酮羰基，還構(gòu)建了相鄰的兩個手性中心以及三級羥基，是一類非常有用的多功能合成子。

總結(jié)

Thomas J. Maimone課題組報道了對于復雜混源萜類化合物Berkeleyone A的全合成，作者采用自己發(fā)展的環(huán)化策略一步構(gòu)建了帶有羥基取代基的1,3-環(huán)己二酮骨架，進而以此環(huán)化反應和氧化重排反應等總共13步簡潔高效地完成了Berkeleyone A的全合成，這不僅是Berkeleyone A的首例全合成報道，而且對于源于DMOA 的系列混源萜類天然產(chǎn)物的合成具有重要意義。