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近紅外區(qū)間的光在生物組織中的散射小、吸收低、背景弱，是實現(xiàn)深層、高對比度成像的關(guān)鍵波段。在諸多NIR發(fā)色團體系中，BODIPY以其高度穩(wěn)定、結(jié)構(gòu)可修飾、量子產(chǎn)率高等優(yōu)勢脫穎而出，并在光診療、光子學材料、活體成像等領(lǐng)域展現(xiàn)出獨特地位。然而，傳統(tǒng)BODIPY結(jié)構(gòu)多集中在可見光范圍，難以滿足深層組織成像的需求。如何在保持其光學優(yōu)勢的同時，賦予其硼中心手性，并實現(xiàn)其體系化的構(gòu)建與應用，一直以來缺乏有效的手段。

南方科技大學何川課題組近日在Nat. Commun.報道了一項精準可調(diào)的不對稱催化合成策略，用于系統(tǒng)構(gòu)建具有近紅外光學活性的硼手性BODIPY染料庫。該策略通過催化不對稱交叉偶聯(lián)，對前手性BODIPY進行功能化，獲得共軛程度更高的染料，并呈現(xiàn)優(yōu)異的對映體純度以及可調(diào)控的光物理性質(zhì)。

圖 1 紅光/近紅外硼手性BODIPY染料設(shè)計策略

該研究圍繞硼手性 BODIPY 染料的分子設(shè)計，系統(tǒng)構(gòu)建了兩類關(guān)鍵結(jié)構(gòu)：α-炔基與α-烯基硼手性BODIPY。首先，作者以具有兩個α C–Cl鍵的前手性BODIPY 1a為底物，通過系統(tǒng)篩選配體、堿和溶劑，最終確定使用兼具軸手性和中心手性的膦酰胺配體L、CsOAc及TBME可高效實現(xiàn)不對稱Sonogashira偶聯(lián)，在4小時內(nèi)即得到3a，產(chǎn)率達96%，對映選擇性高達99%。在優(yōu)化條件下，多種芳基炔、雜芳基炔及烷基炔均順利參與反應，為手性BODIPY體系帶來廣泛的結(jié)構(gòu)多樣性，從而獲得不同波長范圍的BODIPY熒光團。其中，含吸電子或給電子基團的芳基炔均表現(xiàn)出良好的兼容性；含有OMe、NMe₂、NPh₂等強給電子基團的炔基表現(xiàn)出顯著的紅移發(fā)射，成功拓展至近紅外區(qū)域（最高達751–798 nm）。同時，通過改變BODIPY骨架結(jié)構(gòu)或硼中心取代基（如以噻吩取代苯環(huán)），也能進一步延伸共軛體系并增強紅移效果。由此構(gòu)建的α-炔基硼手性BODIPY系列覆蓋從可見光到近紅外的廣泛發(fā)射范圍。

在此基礎(chǔ)上，研究團隊進一步開發(fā)了高效合成α-烯基硼手性BODIPY的方法。將反應體系使用的堿更換為三乙胺后，前手性底物1a可與多類烯烴經(jīng)歷高效的不對稱Heck偶聯(lián)，得到高ee的α-烯基BODIPY（5a–5w）。無論是含酯、酰胺、醚、硅烷等官能團的烯烴，還是芳基烯烴、稠環(huán)烯烴及多種共軛二烯體系，都表現(xiàn)出優(yōu)異兼容性。芳基烯烴及強給電子取代的烯烴（如N,N-二甲基苯乙烯）的發(fā)射波長均顯著紅移，其中5w的發(fā)射峰達到730 nm。通過引入雜芳環(huán)以及稠環(huán)結(jié)構(gòu)（如卡唑、萘基、噻吩等），發(fā)射波長可進一步延長，實現(xiàn)近紅外手性BODIPY染料構(gòu)建。

圖2 硼手性熒光染料庫的高效構(gòu)建

為進一步紅移所得硼手性BODIPY的吸收與發(fā)射波長，并展示該體系的結(jié)構(gòu)擴展?jié)摿Γ髡邔Ζ?氯取代的BODIPY進行了多種立體專一的功能化轉(zhuǎn)化。首先，具有不同meso芳基的二氯 BODIPY可順利經(jīng)歷串聯(lián)炔基化和烯基化反應，高效構(gòu)筑3,5位置雙取代的手性 BODIPY產(chǎn)物6a-6e，具有優(yōu)良的對映選擇性和顯著紅移的近紅外發(fā)射（750-850 nm）。值得一提的是，這些在兩個α位引入不同的炔基、烯基或二烯基的結(jié)構(gòu)在此前均難以獲得，該方法實現(xiàn)了它們的快速合成。此外，作者成功制備了由1,4-雙炔基苯或雙烯基苯橋連的BODIPY二聚體6f和6g，具有 99% ee和超過20:1的優(yōu)異非對映選擇性。這類獨特的二聚結(jié)構(gòu)在熒光成像中具有較高應用潛力。進一步地，作者利用含三甲基硅基的6b與含有生物活性分子結(jié)構(gòu)單元（如D-葡萄糖苷和維生素E）的疊氮化物進行銅催化的點擊反應，順利獲得手性BODIPY三氮唑衍生物6h和6i，產(chǎn)率良好且具有優(yōu)異的非對映選擇性。這一結(jié)果表明，經(jīng)該方法構(gòu)筑的硼手性BODIPY不僅具備結(jié)構(gòu)可調(diào)控，也有望在生物成像與熒光標記等領(lǐng)域發(fā)揮作用。

圖3 硼手性熒光染料的立體專一性衍生化

為探究硼手性中心對成像行為的影響，作者進一步開展了細胞器共定位實驗。利用MitoTracker Green與LysoTracker Red對兩個對映體進行分析，結(jié)果顯示S-3w@BSA對溶酶體具有顯著偏向性，其與LysoTracker Red的PCC達到0.896，明顯高于其線粒體共定位程度（PCC = 0.492）。相比之下，R-3w@BSA 在溶酶體與線粒體中的共定位程度相近，說明手性可顯著影響染料對細胞器的親和性。

圖4 硼手性BODIPY細胞成像

此外，該研究還系統(tǒng)評估了硼手性BODIPY在近紅外二區(qū)成像中的性能。與臨床常用的ICG相比，BODIPY探針在組織模擬環(huán)境中表現(xiàn)出更強的穿透深度、更高的成像分辨率與更優(yōu)的信噪比。體內(nèi)實驗顯示，6c@BSA能實現(xiàn)清晰的全身及局部血管成像，尤其在大于一千三百納米窗口中背景極低。生物分布與組織學分析進一步證明了其良好的生物相容性。整體而言，這類手性 BODIPY探針兼具了優(yōu)異光學性能與生物選擇性，為靶向近紅外成像提供了新的可能性。

圖5 NIR-II區(qū)域的高性能活體成像表現(xiàn)

該研究建立了高效構(gòu)建硼手性BODIPY的方法，快速獲得一系列具有近紅外甚至近紅外二區(qū)發(fā)射的熒光探針。這些染料不僅在細胞中表現(xiàn)出明確的手性選擇性定位，還在小鼠血管成像中實現(xiàn)了高分辨率、低背景的成像效果，為開發(fā)新型精準診斷與活體成像工具提供了可靠策略和分子基礎(chǔ)。隨著硼手性BODIPY庫的建立，以及相關(guān)光物理性質(zhì)、細胞行為與體內(nèi)成像機制的逐步清晰，這一體系將成為跨學科合作的堅實基礎(chǔ)。

該研究以"Streamlined construction of boron-stereogenic BODIPY library for near-infrared bioimaging"為題發(fā)表在Nature Communications上。本項工作由南方科技大學化學系/深圳格拉布斯研究院何川團隊與北京大學深圳醫(yī)院/精準醫(yī)學研究院穆婧團隊聯(lián)合完成。論文第一作者為趙佳怡、任李慶與藍德仁。工作獲得國家自然科學基金、廣東省催化重點實驗室、深圳市科創(chuàng)委等項目支持。

課題組自成立以來，圍繞“硅硼手性高效精準構(gòu)筑”這一科學問題，從合成方法、反應機理以及功能應用等多個方面開展了系統(tǒng)性研究，開發(fā)了一類通用普適的催化不對稱脫氫偶聯(lián)反應（Si-CADC）構(gòu)建硅手性，以及開創(chuàng)了通過不對稱催化構(gòu)建硼手性。基于此，我們建立了高效構(gòu)建硅、硼手性的核心技術(shù)，實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)多樣手性硅、硼化合物的合成，拓展了手性物質(zhì)的空間，推動了主族元素手性化學的發(fā)展。2018年入職南科大以來，以獨立通訊作者發(fā)表論文50余篇，包括Nat. Chem. 1篇，Nat. Synth. 1篇，Acc. Chem. Res. 1篇，Chem 1篇，CCS Chem. 2篇，J. Am. Chem. Soc. 4篇，Angew. Chem. Int. Ed. 7篇，Nat. Commun. 3篇，Chem. Soc. Rev. 1篇，ACS Catal. 4篇，Chem. Sci. 2篇等。

2018年課題組成立以來，我們圍繞特色主族元素手性化學（硅、硼、鍺、硫中心手性）的高效構(gòu)建，以及相關(guān)手性分子功能和應用的探索，開展了一系列的研究工作。目前已經(jīng)有了充分的積累和良好的進展。我們非常歡迎具有科研理想、創(chuàng)新能力、勤奮努力的同學和有志之士（博士后、研究助理等）加入本課題組，共同奮斗和成長。我們誠摯邀請所有優(yōu)秀的申請者在方便的時候到深圳實地訪問參觀我們學院和實驗室。

課題組網(wǎng)站：http://faculty.sustech.edu.cn/hec/

聯(lián)系方式：hec@sustech.edu.cn

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Nat. Synth.：南科大何川課題組在不對稱催化構(gòu)建硼中心手性方面取得進展

南方科技大學何川課題組Angew：首例催化不對稱水解氧化構(gòu)建含有硅立體中心的硅醇

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