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Nannocystin A是由賽諾菲制藥公司及諾華生物醫(yī)藥研究所同時從myxobacterial genus, Nannocystis sp.中發(fā)現(xiàn)得到的一種大環(huán)酯肽類化合物，具有一個21元大環(huán)，環(huán)上包含了肽和聚酮結構（peptide and polyketide domains），還包含了幾個高度修飾的氨基酸、共軛二烯結構以及帶有環(huán)氧的酰胺，整個分子包含9個手性中心，其結構和立體化學由核磁譜圖、單晶以及化學降解所確定。Nannocystin A在nM濃度范圍內(nèi)對許多人類癌癥細胞系表現(xiàn)出了強大的生長抑制活性，顯然，它是新型抗癌藥物研發(fā)中一個很有前途的先導化合物。

基于對分子結構的解析，作者提出了如圖1所示的逆合成分析：從分子中的共軛二烯處切斷，可以由Suzuki偶聯(lián)反應構建，這樣逆推至帶有硼酸酯和烯基碘的化合物2, 2從17-18位處的酰胺鍵處切斷，逆推至化合物4和化合物3, 4可以由化合物7和8經(jīng)Mitsunobu反應酯化得到，而化合物3由5和6合成。

具體合成路線如下：從商品化原料9出發(fā)，先用大位阻較穩(wěn)定的硅保護基TBDPS保護酚羥基，接著2-三甲基硅基乙醇和羧酸反應成酯得到化合物10，三氟乙酸脫去氮上Boc保護基得到胺化合物11, 11和氮Boc保護氮甲基的異亮氨酸12發(fā)生縮合成肽，接著脫去氮上Boc保護基，總共五步得二肽化合物5。

另一方面，從帶有Evans輔基的化合物13出發(fā)，和醛化合物14發(fā)生插烯Mukaiyama Aldol 反應得到化合物15，在Meerwein鹽 (Me3OBF4 )和質(zhì)子海綿條件下甲基保護新產(chǎn)生的羥基，硼氫化鋰還原脫去Evans輔基，Sharpless環(huán)氧化以89%的收率得到環(huán)氧羥基化合物17，DMP氧化接著Pinnick氧化得到羧酸化合物6，再在2-溴-1-乙基吡啶的四氟硼酸鹽2-bromo-1-ethyl pyridinium tetrafluoroborate (BEP)作用下和化合物5縮合成肽得到二肽化合物3。

圖 3 化合物3的合成

與此同時，從已知化合物18出發(fā)，首先和硼酸酯化合物19在Hoveyda–Grubbs二代催化劑的條件下發(fā)生烯烴交叉復分解反應得到化合物7，Mitsunobu條件下和化合物8發(fā)生酯化反應得到化合物20，TMS保護三級羥基，Staudinger反應將疊氮轉(zhuǎn)化為胺基，鹽酸條件下脫去TMS保護得到化合物4，為Suzuki反應做好了準備。

最后，化合物3先脫去2-三甲基硅基乙酯成酸接著和化合物4在HOBt縮合劑參與下發(fā)生反應得到三肽化合物2，Ag2O 和 Pd(PPh3)4條件下發(fā)生分子內(nèi)Suzuki反應以88%的收率得到目標產(chǎn)物Nannocystin A。氫譜和碳譜與分離文獻完全吻合，這樣也進一步確定了分子的結構及相對立體化學。接著作者還進行了生物活性方面的測試，化合物1對于結腸癌細胞株和肝癌細胞株都表現(xiàn)出了納摩爾級別的活性（例如對于SMMC7721，1.2 nm；對于Hep3B，0.5 nm）

總結

葉濤、許正雙課題組設計了一條高效、簡潔的匯聚式合成路線，完成了天然產(chǎn)物Nannocystin A的首例全合成。全合成中采取了插烯Mukaiyama aldol 反應，烯烴交叉復分解反應和分子內(nèi)Suzuki偶聯(lián)等反應作為關鍵步驟，各種縮合劑的使用也保證了肽鍵的順利形成，這些反應都是環(huán)酯肽合成中經(jīng)典的反應。生物活性篩選發(fā)現(xiàn)Nannocystin A對于大多癌細胞系均具有納摩爾級別的活性，這為先導化合物的新藥研發(fā)打下了堅實的基礎。