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氧化吲哚是天然產(chǎn)物和具有藥用價值小分子中常見的骨架之一（圖 1），因此備受化學(xué)家們的關(guān)注。

圖 1 含有氧化吲哚骨架的天然產(chǎn)物和藥物分子

傳統(tǒng)的合成氧化吲哚的方法條件比較苛刻，如圖2所示：α-鹵代羧酸和苯胺的酰胺在AlCl3條件下，大于100 ℃的高溫下反應(yīng)；或者需要額外的氧化劑或者比較昂貴的金屬催化劑，都不符合綠色化學(xué)的要求。因此，發(fā)展更加高效，條件更加溫和的氧化吲哚合成方法是有機(jī)化學(xué)家需要解決的一個問題。而本文就是發(fā)展了無過渡金屬、無氧化劑的合成氧化吲哚的方法。

氮雜氧化的烯丙基陽離子(Azaoxyallylic cations)是一類非常重要活性中間體，在許多環(huán)化反應(yīng)和合成中都有應(yīng)用。該中間體如果被苯環(huán)捕獲，就可以用來構(gòu)建氧化吲哚骨架。

首先，作者對反應(yīng)底物和條件進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)酰胺氮上的取代基為OH時，KHCO3作堿，六氟異丙醇HFIP作溶劑，可以90%的高產(chǎn)率得到氧化吲哚骨架8，當(dāng)?shù)蠟槠渌〈蛘哌x用其它堿時，要么不反應(yīng)，要么產(chǎn)率降低。

接著，作者對底物進(jìn)行了擴(kuò)展，當(dāng)α-鹵代為溴代時，室溫反應(yīng)5小時，都能取得理想的結(jié)果，苯環(huán)上取代基為鹵素、氰基、酯基、羥基等都可以兼容，當(dāng)苯環(huán)上取代基為三氟甲基或者酯基時，產(chǎn)率降低。當(dāng)α-鹵代酸α-位帶有雙烷基取代時，反應(yīng)5小時，當(dāng)為單取代時，需要12小時，當(dāng)α-鹵代酸為氯代時，反應(yīng)時間也需要延長至12小時。

作者還嘗試了從羥基苯胺和酰氯或者酰溴出發(fā)，一鍋法先形成酰胺接著形成氧化吲哚，也取得了優(yōu)秀的結(jié)果。先把底物和堿混合在乙醚中反應(yīng)，旋蒸掉乙醚，不用處理接著加入KHCO3和HFIP，再反應(yīng)5小時，就可以一鍋法高效合成氧化吲哚。操作簡便，產(chǎn)率優(yōu)良，非常高效。

接著，作者也把該方法用于了孕激素受體拮抗劑的合成中，從羥基苯胺14和溴代酰溴15出發(fā)，一鍋法合成氧化吲哚11f，接著和芳基硼酸化合物16發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物17，除去氮上羥基保護(hù)基，就可以高效地完成目標(biāo)分子5。

作者也根據(jù)實驗結(jié)果提出了反應(yīng)可能的機(jī)理：苯胺的酰胺底物7a失去溴化氫后形成氮雜氧化烯丙基陽離子中間體21，電子離域形成更穩(wěn)定的中間體22,4Π電環(huán)化關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物8a。中間體22的形成也就可以說明為什么苯環(huán)上帶有給電子基比吸電子基如三氟甲基、酯基的底物產(chǎn)率高了，而六氟異丙醇溶劑則可以和22中的氧負(fù)形成氫鍵有利于反應(yīng)的進(jìn)行。

總結(jié)

廖學(xué)斌課題組報道了僅僅利用廉價的碳酸氫鉀作堿，六氟異丙醇作溶劑，在室溫下高效合成氧化吲哚結(jié)構(gòu)的反應(yīng)，由于碳酸氫鉀的堿性非常弱，官能團(tuán)兼容性非常高。同時，該反應(yīng)底物廉價易得，還可以通過一鍋法實現(xiàn)，他們也將該方法應(yīng)用到孕激素受體拮抗劑的合成中。由于該反應(yīng)條件溫和，操作簡單，在制藥工業(yè)中將會有廣泛的應(yīng)用前景。