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在藥物設(shè)計(jì)中，對(duì)優(yōu)勢(shì)分子骨架進(jìn)行多樣化修飾以改善物化性質(zhì)是開發(fā)新藥候選化合物的關(guān)鍵所在。為實(shí)現(xiàn)核心骨架的定向結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，通常需要從頭進(jìn)行多步合成，從而降低整體合成效率并延長研發(fā)周期。近年來，生物電子等排體替換化學(xué)已成為修飾現(xiàn)有生物活性化合物的重要工具，該技術(shù)能系統(tǒng)性地調(diào)控相關(guān)化合物的整體藥理活性。此外，通過構(gòu)建與C=C鍵電子等排的共價(jià)B-N鍵來創(chuàng)制新型含硼雜環(huán)化合物，已引發(fā)合成化學(xué)、藥物化學(xué)及材料化學(xué)領(lǐng)域研究者的廣泛關(guān)注。特別是，苯并氮雜硼烷，這是一類硼氮雜環(huán)，作為萘類化合物的獨(dú)特BN等排體（Fig. 1a）。與母體萘分子相比，這類化合物通常表現(xiàn)出更優(yōu)的治療特性，如增強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性和水溶性（Fig. 1b）。盡管BN等排體展現(xiàn)出巨大潛力，但目前報(bào)道的合成策略仍十分有限，且存在一定局限性。此外，目前大多數(shù)研究進(jìn)展集中在BN-1,2-氮硼雜萘（亦稱2,1-硼氮雜萘）異構(gòu)體的合成上。相比之下，區(qū)域-反轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)BN-2,1-氮硼雜萘（或1,2-硼氮雜萘）類似物的制備方法仍處于待開發(fā)階段，其最早由崔春明團(tuán)隊(duì)在2015年進(jìn)行相關(guān)的研究，涉及苯乙基亞胺、丁基鋰與鹵代硼烷反應(yīng)以及親電環(huán)化的過程（Fig. 1c）。此外，盡管BN-2,1-氮雜硼萘通常存在底物范圍有限且需要苛刻反應(yīng)條件的問題，但已報(bào)道了其雙組分合成策略。在這些方法中，2-甲酰基苯硼酸通過與α-氨基酯或羰基化合物發(fā)生醛縮或Wittig型反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了非外圍（non-peripheral）氮雜硼環(huán)的合成。2024年，董廣彬團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地報(bào)道了一種三組分兩步法制備單環(huán)1,2-氮雜硼環(huán)的方法，涉及環(huán)丙基酮與胺形成亞胺，并在ZnBr₂-催化下與二溴化硼進(jìn)行開環(huán)的過程（Fig. 1d）。近日，Ravindra Kumar團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種酮類化合物、2-甲酰芳基硼酸與TMSN₃的有機(jī)催化三組分偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列BN-2,1-氮雜硼萘衍生物，涉及環(huán)烷酮或酮的[1,2]-遷移和擴(kuò)環(huán)的過程（Fig. 1e）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最初，作者假設(shè)了一種合成BN-2,1-氮雜硼萘衍生物的過程（Fig. 2a）。酮類化合物（1）與苯硼酸2的活性甲酰基團(tuán)通過亞胺/烯胺催化形成羥醛縮合中間體（I）。疊氮化物可能會(huì)通過[3+2]環(huán)加成反應(yīng)引入到活化的烯烴（I）中，形成螺環(huán)二氫三唑（II）。通過進(jìn)一步的釋放氮?dú)猓缮煞€(wěn)定的B–N鍵。由于環(huán)張力作用，后續(xù)會(huì)通過[1,2] C–C重排形成[2,1]-苯并氮硼雜環(huán)化合物（3和3′）。該過程也可能通過螺環(huán)氮丙啶的形成途徑實(shí)現(xiàn)。通過對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)（Fig. 2b），當(dāng)以環(huán)丁酮（1a）、2-甲酰基苯基硼酸（2a）作為底物，TMSN₃（1.5 equiv.）作為疊氮源，吡咯烷（20 mol%）作為催化劑，在EtOH溶劑中80 ^oC反應(yīng)24 h，可以81%的收率得到環(huán)戊酮稠合[2,1]-氮硼雜環(huán)化合物產(chǎn)物3a。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)合成環(huán)稠合[2,1]-氮硼雜環(huán)化合物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。首先，幾種不同環(huán)尺寸（n = 5-9）的環(huán)酮，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3e，收率為25-77%。其次，2-吲哚酮可進(jìn)行1C擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，得到喹啉酮稠合氮硼雜環(huán)產(chǎn)物4a-4h，收率為84-90%。此外，2-苯并呋喃酮，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的香豆素環(huán)稠合氮硼雜環(huán)產(chǎn)物5a-5c，收率為52-65%。

（圖片來源：Nat. Chem.）

緊接著，作者對(duì)合成苯并氮硼雜環(huán)化合物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，不同取代的脂肪酮底物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6a-6g，收率為30-74%。一系列不同電性取代的芳基酮、雜芳基酮以及稠環(huán)芳烴酮，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6h-6v，收率為45-90%。其次，不同電性取代的2-甲?；蓟鹚?，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6w-6zc，收率為64-75%。當(dāng)以1,4-和1,3-二乙酰苯為原料時(shí)，可分別獲得雙氮硼雜環(huán)產(chǎn)物6zd（收率為76%）和6ze（收率為65%）。此外，除了上述的氫遷移外，該策略還可實(shí)現(xiàn)芳基與烷基的遷移，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6zf-6zm，收率為30-72%。值得注意的是，該策略成功實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物與藥物分子的后期衍生化，如齊拉西酮、降樟腦和雌酮，獲得相應(yīng)的衍生物7a-7c，收率為38-70%。

（圖片來源：Nat. Chem.）

隨后，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Fig. 3）。首先，醛醇中間體8在標(biāo)準(zhǔn)條件下，可以68%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物6h，且未生成Michael加成疊氮產(chǎn)物9（Fig. 3a）。同時(shí)，由查耳酮/醛醇產(chǎn)物8生成的苯并噁硼戊環(huán)中間體10在標(biāo)準(zhǔn)條件下，也可以36%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物6h（Fig. 3b）。因此，化合物8可能是形成目標(biāo)產(chǎn)物6h的主要中間體，甚至是唯一的中間體。然而，在體系中無吡咯烷時(shí)，中間體（8或10）均未能生成目標(biāo)產(chǎn)物6h，從而表明了吡咯烷在后續(xù)步驟中具有重要的作用（Fig. 3c）。其次，氘代實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丙酮-D₆的CD₃基團(tuán)發(fā)生了[1,2]-氘轉(zhuǎn)移（Fig. 3d）。此外，化合物8、10與1za/2a分別在標(biāo)準(zhǔn)條件下（45 ^oC）進(jìn)行的對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，中間體（8或10）的形成過程，可能是該方法中最慢的步驟（Fig. 3e-3g）。同時(shí)，通過HRMS分析，進(jìn)一步證明了反應(yīng)過程中形成了中間體8和10（Fig. 3h）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，作者進(jìn)行了相關(guān)的理論計(jì)算的研究，并提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 4）。首先，在吡咯烷存在下，原位形成亞胺離子中間體A。亞胺離子中間體A中的烯基單元與TMSN₃進(jìn)行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，生成螺二氫三唑中間體B。DFT計(jì)算表明，TMSN₃加成的區(qū)域選擇性主要受動(dòng)力學(xué)控制。由于硼的親電性質(zhì)，中間體B可形成B-N鍵，通過消除Me₃Si-OH，生成橋聯(lián)型中間體C。隨后，具有張力以及不穩(wěn)定的二氫三唑環(huán)中間體C進(jìn)行開環(huán)，并釋放氮?dú)猓瑥亩煽ㄙe或重氮型中間體D，其可繼續(xù)進(jìn)行[1,2]-C-C或C-H遷移，類似于Wolff-型重排，生成中間體E。[1,2]-遷移是由熱力學(xué)穩(wěn)定的中間體E的形成所驅(qū)動(dòng)的。最終，中間體E經(jīng)水解后，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

（圖片來源：Nat. Chem.）

Ravindra Kumar團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種全新的有機(jī)催化策略，實(shí)現(xiàn)了非張力環(huán)狀酮（n = 4-8）的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，并通過Wolff-型重排完成了[2,1]-苯并氮硼雜環(huán)化合物的模塊化合成。該策略利用環(huán)狀酮、2-甲酰基硼酸和TMSN₃作為外源單一氮源，高效構(gòu)建了環(huán)稠合[2,1]-苯并氮硼雜環(huán)化合物的三組分合成體系。該策略同樣適用于非環(huán)狀酮，通過氫、芳基和烷基的[1,2]-遷移反應(yīng)生成BN萘環(huán)等排體。該反應(yīng)具有高效且可擴(kuò)展性，廣泛的底物范圍及優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性，特別適用于將優(yōu)勢(shì)骨架和藥物分子修飾為潛在高價(jià)值的氮硼雜環(huán)類似物。該方法不僅豐富了BN雜環(huán)化學(xué)的工具箱，也為藥物發(fā)現(xiàn)中的分子編輯和生物等排體替換提供了新思路。