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上海交大章雪晴團(tuán)隊(duì)在Nature子刊發(fā)表吸入式RNA療法克服肺癌物理/免疫雙重屏障的研究成果并為實(shí)體瘤免疫治療提供新思路

來(lái)源：化學(xué)加APP 2025-09-03

導(dǎo)讀：盡管免疫療法在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展，但其在實(shí)體瘤中的應(yīng)用仍面臨重大挑戰(zhàn)。實(shí)體瘤中過(guò)度沉積與交聯(lián)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）會(huì)形成致密的物理屏障，限制T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤內(nèi)部的浸潤(rùn)。即使部分T細(xì)胞能夠進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，其功能也常受到免疫抑制性微環(huán)境的限制，導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)顯著削弱。由此，CAR-T療法在實(shí)體瘤中的臨床療效始終未能重現(xiàn)其在血液腫瘤中的突破性成功。此外，缺乏器官特異性的遞送系統(tǒng)也極大限制了藥物在病灶部位的富集。以肺癌為例，全身給藥途徑下藥物在病灶部位的分布有限，難以實(shí)現(xiàn)治療所需水平的肺部遞送并維持有效藥物濃度，進(jìn)一步增加了治療難度。近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院章雪晴團(tuán)隊(duì)聯(lián)合新澤西理工學(xué)院許曉陽(yáng)團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為“Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA”的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一種吸入式肺靶向RNA療法，結(jié)合mRNA 介導(dǎo)的抗體療法與 siRNA 介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)阻斷策略，有效突破了肺癌治療面臨的物理與免疫雙重屏障，顯著增強(qiáng)局部免疫應(yīng)答，為肺癌免疫治療提供了全新的策略與應(yīng)用前景。上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士研究生胡斌為該論文的第一作者，上海交通大學(xué)藥學(xué)院為第一和責(zé)任通訊單位。

正文

盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（DDR1）是一種受體酪氨酸激酶，在多種實(shí)體瘤中呈高水平表達(dá)。其胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）可在金屬蛋白酶作用下脫落，并與膠原蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)膠原纖維形成致密有序的排列，從而在腫瘤周圍構(gòu)建物理屏障，限制T細(xì)胞浸潤(rùn)。為突破這一障礙，研究人員設(shè)計(jì)了抗DDR1單鏈抗體（anti-DDR1 scFv）及編碼抗DDR1單鏈抗體的mRNA（mscFv），并與靶向PD-L1的siRNA（siPD-L1）共同封裝于適用于經(jīng)呼吸道向肺部遞送RNA的吸入式LNP中，通過(guò)吸入給藥方式遞送至肺部腫瘤病灶部位。經(jīng)轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞可分泌anti-DDR1 scFv，與DDR1 ECD結(jié)合，阻斷其與膠原蛋白的相互作用，通過(guò)調(diào)節(jié)肺膠原纖維排列模式和腫瘤組織的力學(xué)性質(zhì)，降低ECM屏障效應(yīng)，重塑有利于免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤微環(huán)境。同時(shí)，siPD-L1能夠沉默腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，緩解免疫抑制，使浸潤(rùn)的T細(xì)胞得以發(fā)揮殺傷作用。這項(xiàng)工作建立了"吸入靶向遞送-基質(zhì)重塑-免疫激活"的治療新策略，通過(guò)協(xié)同緩解肺癌TME物理屏障和免疫抑制，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。

吸入mscFv/siPD-L1@LNP 誘導(dǎo)肺部抗腫瘤免疫的示意圖

在原位及轉(zhuǎn)移性肺癌小鼠模型中，吸入mscFv/siPD-L1@LNP能夠有效降低腫瘤ECM中膠原纖維的對(duì)齊系數(shù)和長(zhǎng)度，削弱腫瘤組織的力學(xué)強(qiáng)度，從而顯著促進(jìn) T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和 NKT 細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)，同時(shí)通過(guò)降低腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞及免疫抑制性分子的水平，協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終有效抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)小鼠的總體生存期。

鑒于多種癌癥普遍存在以免疫浸潤(rùn)不足和免疫抑制為特征的不良腫瘤微環(huán)境，該策略在實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力，為改善其他臨床療效受限的癌癥免疫療法提供了新思路。

作者簡(jiǎn)介

章雪晴博士，上海交通大學(xué)藥學(xué)院博導(dǎo)。研究方向?yàn)楹怂徇f送系統(tǒng)和RNA藥物研發(fā)。于麻省理工學(xué)院Robert Langer教授實(shí)驗(yàn)室完成博后研究工作，2017年12月回國(guó)任職。共發(fā)表了60余篇SCI，包括Nature Communications、Science Advances、Science Translational Medicine、Advanced Materials、PNAS等，總引用超過(guò)8000次，包括5篇ESI高被引；17項(xiàng)專利獲批，包括3項(xiàng)美國(guó)專利。主持國(guó)自然基金、科技部國(guó)家生物藥技術(shù)創(chuàng)新中心“揭榜掛帥”重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（課題）等多個(gè)項(xiàng)目。入選教育部“長(zhǎng)江學(xué)者”獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃，中組部“國(guó)家高層次引進(jìn)人才”青年項(xiàng)目、上海市“明珠計(jì)劃”、江蘇省“雙創(chuàng)計(jì)劃”領(lǐng)軍人才等。2項(xiàng)mRNA疫苗項(xiàng)目分別獲得中國(guó)CDE和美國(guó)FDA的I類新藥臨床試驗(yàn)許可。

文獻(xiàn)詳情：

Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA

Bin Hu, William Stewart, Qijing Chen, Chenshuang Zhang, Zhixiang Liu, Xiaoyang Xu & Xue-Qing Zhang

Nat Commun,2025

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63415-0

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