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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

2008年，Rank團(tuán)隊(duì)從生長(zhǎng)在加拉帕戈斯群島的Aspergillus novofumigatus真菌培養(yǎng)物中分離出Novofumigatonin（1）（Scheme 1）。Novofumigatonin是3,5-dimethylorsenillic acid（DMOA）-萜類次級(jí)代謝物中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜且高度氧化的成員之一。通過一系列CRISPR-Cas9基因刪除和分離實(shí)驗(yàn)，闡明了1的生物合成途徑，最終鑒定出一條通向這種不尋常雜環(huán)結(jié)構(gòu)的氧化生物合成途徑。1中的7/6/5/6/5/5六環(huán)骨架及其獨(dú)特的嵌入式鄰內(nèi)酯和內(nèi)酯-縮醛籠狀結(jié)構(gòu)，引起了化學(xué)家們的研究興趣。鄰酯和鄰內(nèi)酯是天然產(chǎn)物中較為罕見的結(jié)構(gòu)單元，除鄰甲酸酯和鄰乙酸酯外，在小分子化合物中尤為稀少。這類結(jié)構(gòu)通常被認(rèn)為穩(wěn)定性較差，且易受酸性條件影響。在化合物1中，其他可能具有反應(yīng)活性的基團(tuán)還包括α,β-不飽和ε-內(nèi)酯和醛基。近日，Erick M. Carreira團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了一種(?)-Novofumigatonin的對(duì)映選擇性全合成，該合成策略的核心在于兩個(gè)片段的高效偶聯(lián)反應(yīng)，即新戊基有機(jī)鋰試劑對(duì)高度位阻酮的加成反應(yīng)。該方法的另一顯著特征在于，通過精心設(shè)計(jì)的反應(yīng)步驟，可將高度官能團(tuán)化的羥基-羰基-內(nèi)酯-酸前體成功轉(zhuǎn)化為目標(biāo)分子中具有二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結(jié)構(gòu)的鄰內(nèi)酯-縮醛四環(huán)核心骨架。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者進(jìn)行了逆合成分析（Scheme 2）。通過拆解其鄰內(nèi)酯和內(nèi)酯-縮醛結(jié)構(gòu)得到羥基-羰基-酸-γ-內(nèi)酯2。同時(shí)，1與2的合成轉(zhuǎn)化僅涉及一當(dāng)量水的差異：2 → 1 + H₂O。然而，這種看似簡(jiǎn)單的分析掩蓋了從羥基-羰基-酸-γ-內(nèi)酯2出發(fā)，經(jīng)由IV至V（Scheme 2, bottom）的多條反應(yīng)路徑和中間體的復(fù)雜性，最終構(gòu)建二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結(jié)構(gòu)，并引入鄰內(nèi)酯和內(nèi)酯-縮醛官能團(tuán)。該分子所包含的羥基、羰基、羧酸和內(nèi)酯等多官能團(tuán)體系，需要通過系列縮合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，這要求合成路線必須精準(zhǔn)調(diào)控眾多活性中間體（Scheme 2, bottom）。要實(shí)現(xiàn)該天然產(chǎn)物的成功合成，關(guān)鍵在于把握鄰內(nèi)酯-縮醛結(jié)構(gòu)引入的時(shí)機(jī)。后續(xù)反應(yīng)步驟必須與這一系列不穩(wěn)定的官能團(tuán)保持兼容性。

在逆合成分析中，另一個(gè)關(guān)鍵策略是對(duì)化合物2進(jìn)行C9/C11-鍵的斷裂，從而得到砌塊I和砌塊II（Scheme 2）。這種方法具有顯著優(yōu)勢(shì)，因?yàn)橥ㄟ^近似等量的兩個(gè)片段的匯聚式偶聯(lián)反應(yīng)即可實(shí)現(xiàn)高效合成。同時(shí)，在縮合反應(yīng)前保持II中羥基、羰基和羧基的穩(wěn)定性是該合成面臨的另一重大挑戰(zhàn)?；谏鲜鲇懻摚髡哌x擇了烯烴衍生物III作為關(guān)鍵中間體，該結(jié)構(gòu)可通過氧化反應(yīng)可精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)官能團(tuán)。因此，作者設(shè)想了一種以碘化物3作為新戊基有機(jī)金屬物種的前體，進(jìn)而與香芹酮衍生的酮類化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊3的合成（Scheme 3A）。以2-氧代環(huán)戊羧酸乙酯（4）為底物，在H₂/[(cymene)RuCl₂]₂/(R)-BINAP條件下進(jìn)行對(duì)映選擇性Noyori還原反應(yīng)，可以96%的收率得到二級(jí)醇中間體5，ee為94%。中間體5在LiN(i-Pr)₂/THF/MeI條件下進(jìn)行Fra?ter?Seebach烷基化反應(yīng)（收率為86%），并在POCl₃/py條件下進(jìn)行消除反應(yīng)，生成烯烴中間體6，收率為66%。中間體6在CuI/t-BuO₂H/NaHCO₃條件下進(jìn)行烯丙基氧化反應(yīng)，生成烯酮中間體7，收率為68%。中間體7在CuI/MeLi條件下進(jìn)行共軛加成，并用甲基丙烯醛捕獲，可以48%的收率生成醛醇中間體。醛醇中間體在t-BuMe₂SiOTf/2,6-二甲基吡啶條件下進(jìn)行二級(jí)醇的硅基化反應(yīng)，可以92%的收率得到中間體8。中間體8在KN(SiMe₃)₂/Comins’試劑條件下進(jìn)行反應(yīng)（收率為91%），并在[(dppf)PdCl₂]/Et₃SiH條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，生成烯烴中間體9（收率為97%）。中間體9在LiAlH₄/Et₂O條件下進(jìn)行還原反應(yīng)（收率為90%），并在Ph₃P/咪唑/I₂條件下進(jìn)行碘化反應(yīng)，生成碘化中間體3（收率為86%）。

砌塊10的合成（Scheme 3B）。以(R)-(?)-香芹酮與HCO₂E為底物，在NaH/EtOH條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，隨后與與丙烯腈在DBU條件下進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，可以兩步31%的總收率得到腈中間體11。中間體11在(CH₂OH)₂/HC(OMe)₃/p-TsOH·H₂O條件下進(jìn)行醛基的保護(hù)，可以64%的收率得到烯酮中間體12。中間體12在Li(s-Bu)₃BH/THF條件下進(jìn)行還原以及非對(duì)映選擇性質(zhì)子化反應(yīng)，生成差向異構(gòu)體混合物，其可通過硅膠柱分離，以78%的收率得到單一異構(gòu)體中間體10。

砌塊16的合成（Scheme 3C）。砌塊3與砌塊10在t-BuLi/LaCl₃·2LiCl條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以71%的收率得到三級(jí)醇中間體13，作為單一非對(duì)映異構(gòu)體。中間體13在O₃/CH₂Cl₂?MeOH?py條件下進(jìn)行臭氧分解，并在Me₂S條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，生成半縮醛中間體14，其在(n-Pr)₄NRuO₄/NMO條件下進(jìn)行Ley?Griffith氧化反應(yīng)，可以兩步44%的總收率生成內(nèi)酯-縮醛中間體15，作為單一非對(duì)映異構(gòu)體。中間體15在(n-Pr)₄NOH/PhI(OAc)₂/RuCl₃·xH₂O條件下進(jìn)行進(jìn)一步的氧化反應(yīng)，生成中間體16，其在HF·py條件下脫去TBS保護(hù)基，可以兩步38%的收率得到半縮醛中間體17。然而，在嘗試各種酸促進(jìn)的縮合反應(yīng)中，中間體17均未能生成目標(biāo)內(nèi)酯中間體18。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作為一種替代Br?nsted或Lewis酸引發(fā)的不受控活化模式的方法，作者探索了實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性和化學(xué)選擇性活化的策略。通過分析各種潛在的陽(yáng)離子中間體，作者重點(diǎn)關(guān)注了羰基氧鎓離子19（Scheme 4）。陽(yáng)離子19與糖基化方法中生成的羰基氧鎓離子具有相似性，其規(guī)定了可活化的離去基團(tuán)。在該體系中使用此類基團(tuán)需滿足三個(gè)條件：位點(diǎn)選擇性引入、在后續(xù)合成步驟中保持穩(wěn)定性，以及化學(xué)選擇性活化?；谏鲜龅挠懻摚髡哌x擇了硫縮醛衍生物20，其活化模式為：20→19→21→22。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的總結(jié)，作者對(duì)(?)-Novofumigatonin的全合成進(jìn)行了后續(xù)的研究（Scheme 5）。中間體16在Ph₂S₂/Me₃P/py條件下進(jìn)行反應(yīng)，生成中間體23。若從中間體15為底物，也可兩步68%的總收率生成硫酯中間體23。通過對(duì)反應(yīng)條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體23在KN(SiMe₃)₂/PhSH/THF條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以44%的收率得到硫縮醛中間體24，dr為1.5:1。中間體24在LaCl₃·2LiCl/THF/MeLi條件下進(jìn)行反應(yīng)，生成三級(jí)醇中間體，收率為88%。三級(jí)醇中間體在(n-Bu)₄NF/EtOAc條件下進(jìn)行二級(jí)醇的脫保護(hù)，生成中間體25，收率為86%。在優(yōu)化條件下，中間體25在NBS/DTBMP條件下進(jìn)行反應(yīng)，生成關(guān)鍵的中間體26，收率為37%。中間體26在Ghaffar?Parkins催化下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，生成酰胺中間體27，收率為95%。中間體27在三氯異氰尿酸（TCCA）/LiOBz條件下進(jìn)行反應(yīng)，生成內(nèi)酯中間體28，收率為61%。中間體28在(PhSeO)₂O條件下進(jìn)行去飽和反應(yīng)，生成α,β-不飽和ε-內(nèi)酯中間體29。然而，中間體29在HCO₂H條件下反應(yīng)，僅生成微量的目標(biāo)化合物1，主要生成化合物30（收率為44%）。通過對(duì)反應(yīng)條件的嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體29在DDQ條件下進(jìn)行反應(yīng)，從而生成(?)-Novofumigatonin（1），收率為50%?；衔?/span>1的分析數(shù)據(jù)（¹H NMR、¹³C NMR、HRMS、IR、[α]_D）與分離物質(zhì)的報(bào)告數(shù)據(jù)一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Erick M. Carreira團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了一種(?)-Novofumigatonin的對(duì)映選擇性全合成。通過強(qiáng)效陰離子片段偶聯(lián)反應(yīng)以及一系列氧化轉(zhuǎn)化，從而高效構(gòu)建了天然產(chǎn)物1中的高度氧化骨架。通過一系列與新型硫介導(dǎo)的鄰位內(nèi)酯形成的串聯(lián)反應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)了該天然產(chǎn)物獨(dú)特復(fù)雜雜環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。同時(shí)，作者報(bào)道了一類氧化型DMOA-半萜類化合物的合成策略，并以迄今分離得到的高度氧化成員之一為例加以說明。這項(xiàng)研究為合成其他含有嵌入式鄰內(nèi)酯的復(fù)雜天然產(chǎn)物提供了切入點(diǎn)。