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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Neocucurbols (1-5) 是一類由深海真菌Neocucurbitaria unguis-hominis產(chǎn)生的二萜類天然產(chǎn)物。其核心結構特征在于neocucurbols A-D (1-4) 擁有一個罕見的[6.6.5.5.6]五環(huán)稠合骨架，內(nèi)含三個橋環(huán)體系（包括雙環(huán)[5.3.1]十一烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烷和氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷）及多達九個手性中心。而neocucurbols E-H則具有獨特的[6.8.6]三環(huán)骨架。該家族復雜的環(huán)系和多手性中心使其成為極具挑戰(zhàn)性的合成目標，其骨架與紫杉醇和vinigrol等著名天然產(chǎn)物相類似。但是到目前為止，尚無關于neocucurbols的全合成報道。近日，美國伊利諾伊大學芝加哥分校Alexander Adibekian課題組與美國埃默里大學代明驥課題組首次報道了neocucurbol C (3) 的不對稱全合成。其合成策略基于對分子結構的模式識別分析，計劃從手性分子(+)-nootkatone (13) 出發(fā)。首先，通過Kwon等人發(fā)展的選擇性C-C鍵斷裂方法切除其異丙烯基，得到關鍵十氫萘中間體15。隨后，通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應將取代苯環(huán)（E環(huán)前體）連接至十氫萘上，構建C2-C15鍵。接著，關鍵的氧化去芳構化環(huán)化反應將形成C15-O鍵并構筑氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，但此步驟中螺環(huán)中心的立體控制是一大挑戰(zhàn)。最后，作者設想通過一個極具挑戰(zhàn)性的金屬催化氫原子轉移（MHAT：metal-catalyzed hydrogen atom transfer）引發(fā)的自由基環(huán)化反應，在δ-位進行偶聯(lián)，以構建關鍵的C9-C10鍵及C9季碳中心，從而完成整個五環(huán)骨架的組裝（Figure 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了對設計的兩個關鍵環(huán)化步驟進行評估，作者首先進行了模型研究（Scheme 1A）。首先，作者制備了模板底物 20，并對其氧化去芳構化環(huán)化反應進行了探索。當20在PIDA/HFIP 體系下反應時，未能得到預期的環(huán)化產(chǎn)物。相反，作者以 73% 的收率（d.r. = 2.5/1）分離得到了副產(chǎn)物21及其差向異構體。盡管這表明氧化去芳構化環(huán)化得以發(fā)生，但其非對映選擇性較低。作者系統(tǒng)性地篩選了多種反應條件和高價碘試劑，但均未能有效抑制該副產(chǎn)物的生成。鑒于無法避免21的生成，作者嘗試將其作為測試分子，用于后續(xù)的MHAT 環(huán)化研究，但該嘗試同樣未能成功。

面對上述雙重失敗，作者對反應機理進行了深入分析，并將芳環(huán)上的羥基從鄰位移至對位。這一策略變動雖然會增加后期E 環(huán)官能團化的合成步驟，但預期可以帶來以下優(yōu)勢：1）從根本上消除鄰位羥基導向的碘苯基 γ-加成副反應；2）避免了由鄰位羥基參與環(huán)化帶來的低非對映選擇性難題；3）提升 MHAT 反應活性。為驗證這一新策略，作者制備了新的模板底物 23。當23在PIDA/HFIP 條件下，可以順利以 60% 的收率得到預期的產(chǎn)物 24，且未觀察到碘苯基加成副產(chǎn)物。隨后，24在 Fe(acac)?/PhSiH? 體系下，成功發(fā)生 MHAT 環(huán)化，以 75% 的高收率得到目標產(chǎn)物 25（Scheme 1B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以商品化原料(+)-nootkatone為起始原料展開全合成（Scheme 2）。首先采用Kwon開發(fā)的氫化脫烯基鍵斷裂反應，成功在克級規(guī)模上以85%收率去除異丙烯基，獲得中間體26。隨后作者系統(tǒng)考察了烯酮γ-位羥基化的多種方案，最終選擇經(jīng)典的兩步法（硅烯醇醚形成與m-CPBA氧化），在克級規(guī)模以81%收率（非對映異構體比例4.4:1）獲得27及其差向異構體。

為了后續(xù)的偶聯(lián)，作者通過TMSN?/碘組合在烯酮α-位引入碘原子。其中TMSN?作為路易斯酸活化烯酮，而疊氮化物作為小位阻親核試劑進行共軛加成。該反應中仲羥基同時被TMS保護，生成28和29。雖然目標產(chǎn)物28收率僅30%，但副產(chǎn)物29可通過TBAF處理再生為27進行循環(huán)利用，有效避免了物料損失。

隨后，作者以Pd(dppf)Cl?為催化劑，28與硼酸30順利發(fā)生Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，產(chǎn)物經(jīng)Luche還原得到31。通過一鍋法完成乙?；Ｗo與TMS脫除后，31被轉化為32。值得注意的是，所得全取代環(huán)氧化物表現(xiàn)出異常穩(wěn)定性，能完整保留至后續(xù)還原開環(huán)步驟。仲羥基經(jīng)Dess-Martin氧化得到酮33后，采用N,N,N′,N′-四甲基乙二胺作為溫和的曼尼希試劑，成功引入關鍵α-亞甲基，并實現(xiàn)原位立體選擇性還原，以80%收率獲得34。BBr?脫除芐基后，產(chǎn)物因可能通過環(huán)氧化物開環(huán)形成對醌甲基化物而不穩(wěn)定，需立即進行下一步氧化去芳構化環(huán)化。粗品酚在HFIP中用PIDA處理，以68%的收率得到35。最后經(jīng)Fe(acac)?/PhSiH?引發(fā)的還原性自由基環(huán)化，以75%收率構建完整neocucurbol骨架，獲得目標化合物36。

在獲得關鍵中間體36后，需通過外圍修飾引入額外甲基并調(diào)控氧化態(tài)。作者采用α-碘代和Stille偶聯(lián)兩步策略，以70%收率在C13位成功引入甲基得到37。隨后需解決氧官能團從C12位向C14位遷移的關鍵問題。首先將酮羰基還原為仲醇以引導m-CPBA環(huán)氧化反應，以81%收率獲得環(huán)氧化物38；隨后通過二茂鈦促進的還原性消除得到C14位構型不符的39，再經(jīng)IBX氧化-Luche還原兩步進行構型校正。值得注意的是，38中環(huán)氧化物與仲醇的相對立體構型對二茂鈦介導的環(huán)氧醇還原消除具有決定性影響。

為完成neocucurbol C的全合成，作者先將40的仲醇用MOM保護，并完成C4位乙酸酯水解及DMP氧化得到酮41。經(jīng)LiBF?脫除MOM保護基后，通過SmI?介導的環(huán)氧化物還原開環(huán)，以78%收率獲得neocucurbol C。此外，作者通過X-射線單晶衍射分析確證了合成產(chǎn)物的結構和絕對構型。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

盡管已有文獻報道Neocucurbol C及其天然類似物對多種人類癌細胞系無細胞毒性，作者仍推測本合成路線中所生成的中間體可能具有潛在生物活性。為此，作者對Neocucurbol C及10種合成中間體進行了多株癌細胞系的活性評估（。實驗結果顯示，Neocucurbol C確實未表現(xiàn)出細胞毒性，但化合物35和36卻展現(xiàn)出顯著的細胞毒效應，其對不同癌細胞的EC₅₀值介于1.64 μM至37.84 μM之間（Table1）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Alexander Adibekian與代明驥課題組以24步反應首次完成了neocucurbol C的全合成。通過模式識別分析，作者利用商品化原料(+)-nootkatone作為起始物，并采用Kwon開發(fā)的氫化脫烯基反應去除異丙烯基。以芳香化合物作為E環(huán)前體，通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)將其引入AB環(huán)體系。隨后通過氧化去芳構化及MHAT還原環(huán)化反應，高效構建了氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷核心骨架。盡管后續(xù)的外圍修飾步驟較預期更為冗長，但該過程產(chǎn)生了多個具有neocucurbol骨架的合成中間體用于生物活性評價，其中化合物36及其前體35展現(xiàn)出顯著的抗癌活性，具有深入研究價值。